GAD-antikroppar är både kopplade till autoimmun diabetes och olika neurologiska syndrom. Enzymet glutaminsyredekarboxylas (GAD) är det hastighetsbegränsande steget i syntesen av den hämmande neurotransmittorn GABA. GAD uttrycks inte bara i det centrala nervsystemet utan även i pankreas och andra organ. Två isoformer finns, GAD65 och GAD67 och autoimmunitet kan uppstå mot båda.
Det är anti-GAD65 som används kliniskt. Trots att reaktivitet mot skilda GAD65-epitoper är kopplade till diabetes respektive neurologiska syndrom detekteras antikropparna med samma metoder i klinisk rutin. Till skillnad från GAD-ak som är kopplade till neurologiska syndrom verkar antikropparna vid diabetes inte påverka GABA-systemets funktion.
GAD-ak detekteras vanligen med ELISA men de upptäcks även vid screening för neuronala autoantikroppar på vävnadssnitt (som ofta inkluderar pankreasvävnad just för att lättare identifier dem) och GAD ingår ofta i lineblot-paneler för att bekräfta autoimmun/paraneoplastisk encefalit och dylikt.
Vid neurologiska symtom är testning med både serum- och likvorprov relevant och titrarna som ger stöd för diagnos är betydligt högre än de som ses vid diabetes. Vid serum-nivåer av anti-GAD på 10 000 IE/mL kan man förvänta sig att detektera anti-GAD även i likvor. Men det finns starkt stöd för att syntes av anti-GAD innanför det centrala nervsystemet förekommer vid neurologiska syndrom. GAD-antikroppsnivåer är inte kopplade till svårighetsgrad av någon av de associerade sjukdomarna och kan inte användas för att förutspå vilka som svarar på immunoterapi.
Diabetes
Anti-GAD i låga titer är en viktig serologisk markör för autoimmun diabetes (DM-I) och beskrevs under 1980 talet av Åke Lernmark med flera (Baekkeskov et al). Vad enzymet har för roll i pankreas är inte känt.
Bildandet av GAD65-ak är kopplat till HLA-DR3-DQ2. Liksom övriga etablerade diabetes-associerade autoantikroppar (IA2, ZnT8, Insulin) är anti-GAD sannolikt inte patogent. Möjligen är GAD-specifika T-celler patogena dock. Det pågår försök att utveckla antigen-specifik immunoterapi med just GAD i alum för att bevara betaceller, som har visat lovande resultat. Adjuvanten alum skiftar anti-GAD-svaret från Th1 till Th2 vilket ger mindre skadliga T-celler. Th2-immunitet är kopplat till ökad antikroppsproduktion och mycket riktigt får försökspersonerna ökade titrar anti-GAD. Vid isotypspecifik antikroppsanalys ser man dock att anti-GAD IgG1, som är Th1-associerad, minskar.
Neurologiska syndrom
Det första neurologiska syndromet som kopplades till anti-GAD är stiff person syndrome (SPS). Det hette tidigare stiff man syndrome men namnet ändrades delvis för att det oftare är kvinnor som drabbas. SPS kännetecknas av progredierande och fluktuerande rigiditet som kan förklaras av att antikropparna minskar tillgången på GABA som behövs för relaxation av antagonistiska muskler. Detta leder till samtidig kontraktion av agonist och antagonist, därmed stelheten.
Termen stiff person spectrum disorder har introducerats för fall med sjukdomsbild som förutom klassisk rigiditet även omfattar muskelspasmer. Ytterligare en variant är stiff limb syndrome (alternativt fokal/segmentell SPS) där axial muskulatur inte är engagerad.
Standardbehandling är GABA-agonism (benzodiazepiner) för att kompensera för den brist på neurotransmittorn GABA som antas föreligga. Anti-GAD har dock relativt låg sensitivitet och utgör endast ett “minor criterium” för diagnos. Även anti-glycin ɑ1-receptor (GlyRɑ1)-antikroppar ses vid SPS och dessa har möjligen en större sannolikhet att vara patogena då de binder till en extracellulär struktur, och dessa tenderar att oftare svara på immunomodulerande behandling.
Cirka 35% av de med SPS har också autoimmun diabetes (DM typ I) och i mindre utsträckning andra autoimmuna sjukdomar.
På senare tid har allt fler neurologiska syndrom kopplats till GAD-ak, bland annat:
- Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus (PERM) som ingår i SP spectrum disorder och är i första hand associerat med anti-GlyRɑ1 men anti-GAD är ganska vanligt förekommande.
- cerebellär ataxi. 25% av fallen debuterar med så kallade “brainstem attacks” med övergående dysfunktion. I vissa fall av cerebellär ataxi finns förutom anti-GAD även anti-gliadin men utan enteropati. Det har rapporterats att glutenfri diet kan ha effekt på ataxin.
- encefalit (limbisk eller extra-limbisk).
- autoimmun epilepsi (utan encefalit). I en kohort med 233 fall av oselekterad epilepsi hade 2,6% anti-GAD antikroppar (Errichiello et al). Begränsas urvalet till temporallobsepilepsi utan känd orsak är seroprevalensen cirka 20%. (Falip et al)
- isolerad nystagmus eller annan ögonmotorikstörning
Litteratur
Arif S, et al. GAD-alum immunotherapy in type 1 diabetes expands bifunctional Th1/Th2 autoreactive CD4 T cells. Diabetologia. 2020 Jun;63(6):1186-1198. doi: 10.1007/s00125-020-05130-7
Casas R, et al. Glutamic Acid Decarboxylase Injection Into Lymph Nodes: Beta Cell Function and Immune Responses in Recent Onset Type 1 Diabetes Patients. Front Immunol. 2020 Oct 9;11:564921. doi: 10.3389/fimmu.2020.564921
Baizabal-Carvallo JF. The neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies. J Autoimmun. 2019 Jul;101:35-47. doi: 10.1016/j.jaut.2019.04.007
Tsiortou P, et al. GAD antibody-spectrum disorders: progress in clinical phenotypes, immunopathogenesis and therapeutic interventions. Ther Adv Neurol Disord. 2021 Mar 30;14:17562864211003486. doi: 10.1177/17562864211003486
Baekkeskov S, et al. Autoantibodies in newly diagnosed diabetic children immunoprecipitate human pancreatic islet cell proteins. Nature. 1982 Jul 8;298(5870):167-9. doi: 10.1038/298167a0
Errichiello L, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) in focal and generalized epilepsy: A study on 233 patients. J Neuroimmunol. 2009 Jun 25;211(1-2):120-3. doi: 10.1016/j.jneuroim.2009.04.010
Falip M, et al. Prevalence and immunological spectrum of temporal lobe epilepsy with glutamic acid decarboxylase antibodies. Eur J Neurol. 2012 Jun;19(6):827-33. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03609.x