Kategorier
acetylkolinreceptor-ak analyser

Acetylkolinreceptor-antikroppar

Hos cirka 80-90% av alla med myastenia gravis (MG) detekteras autoantikroppar mot acetylkolinreceptorn (AChR). Vid den lindrigare varianten, okulär MG, är det cirka 50% som har dessa antikroppar.

AChR-ak binder till den extracellulära delar av receptorn och hindrar signalering mellan nerv och muskel (den neuromuskulära enheten) vilket orsakar de typiska symtomen vid MG. Antikropparna kan karaktäriseras som antingen bindande eller modulerande, där de senare korsbinder receptorerna vilket gör att de försvinner från cellytan genom endocytos.

Autoantikropparna är polyklonala och av IgG1- eller IgG3-subklass, vilka kännetecknas av att de effektivt aktiverar komplementkaskaden. Komplementhämmare såsom eculizumab (anti-C5) är godkända för behandling av generaliserad anti -AChR-positiv MG.

AChR-ak tycks inte korrelerar med sjukdomsaktivtet i en sådan utsträckning att upprepad mätning är kliniskt meningsfull.

MG utan AChR-ak är antingen seronegativ eller har någon av de andra två etablerade antikropparna MuSK-ak eller LRP4-ak, som båda är betydligt mer sällsynta. Till skillnad från de flesta autoimmuna sjukdomar orsakas MG direkt av autoantikroppar. Därför ligger det nära till hands att anta att synbart seronegativ MG också orsakas av autoantikroppar men som vi inte detekterar med nuvarande metoder.

Guldstandard för detektion av anti-AChR är radioimmunoassay (RIA). Den klassiska metoden gick ut på att suspension av human muskelvävnad inkuberades med radioaktivt inmärkt bungarotoxin (ormgift som orsakar paralys genom att binda till AChR) och patientserum. Om autoantikroppar mot AChR finns i serumprovet binder det till AChR-toxin-komplexen. Sedan tillsätts en sekundär antikropp riktad mot humant IgG vilket då orsakar precipitat (utfällning) vid positivt resultat. Detta kan sedan isoleras genom centrifugering och mängden radioaktivitet mäts med gammaräknare som ett mått på mängden AChR-ak. Som alternativ finns ELISA-baserade metoder men dessa har inte riktigt samma sensitivitet.

Sjukdomsorsakande AChR-ak kan antingen blockera bindningsstället för acetylkolin eller korsbinda flera receptorer så att de endocyteras vilket i båda fallen leder till minskad signalering. Med vanliga kliniska tester detekteras även autoantikroppar som enbart binder till receptorn utan att påverka funktionen. Med odlade muskelceller kan autoantikropparnas funktion undersökas genom att tillsätta patientserum och sedan detektera antalet fria bindningsställen för radioaktivt inmärkt bungarotoxin. Funktionella autoantikroppar kan då kompetitivt släcka ut den radioaktiva signalen. Denna typ av tester finns dock inte i klinisk rutin.

Litteratur

Lindstrom JM, et al. Antibody to acetylcholine receptor in myasthenia gravis. Prevalence, clinical correlates, and diagnostic value. Neurology. 1976 Nov;26(11):1054-9. doi: 10.1212/wnl.26.11.1054

Waters P, et al. Detection methods for neural autoantibodies. Handb Clin Neurol. 2016;133:147-63. doi: 10.1016/B978-0-444-63432-0.00009-8

Lee I, Sanders D. Rethinking the utility of acetylcholine receptor antibody titer as a pharmacodynamic biomarker for myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2021 Oct;64(4):385-387. doi: 10.1002/mus.27381

Shelly S, et al. Improving accuracy of myasthenia gravis autoantibody testing by reflex algorithm. Neurology. 2020 Dec 1;95(22):e3002-e3011. doi: 10.1212/WNL.0000000000010910

Jiao L, et al. Eculizumab treatment for myasthenia gravis subgroups: 2021 update. J Neuroimmunol. 2022 Jan 15;362:577767. doi: 10.1016/j.jneuroim.2021.577767

Dalakas MC. Role of complement, anti-complement therapeutics, and other targeted immunotherapies in myasthenia gravis. Expert Rev Clin Immunol. 2022 Jul;18(7):691-701. doi: 10.1080/1744666X.2022.2082946