Kategorier
diagnoser systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus (SLE) utmärker sig bland de autoimmuna sjukdomarna för den mångfald av olika autoantikroppar som utvecklas. Antikropparna och antigen bildar immunkomplex som orsakar vävnadsskada i hud, njurar, och andra organ, bland annat genom att de aktiverar komplementsystemet.

Diagnoskriterier finns formellt inte för SLE men i praktiken krävs det i allmänhet SLE-liknande manifestationer i minst två organsystem och serologi (autoantikroppar) som talar för SLE. Klassifikationskriterier finns och dessa tas fram specifikt för att inkludera en relevant och homogen patientgrupp i kliniska studier. Klassifikationskriterierna uppdaterades 2019, delvis med syftet att inkludera fler patienter med tidig SLE. I dessa kriterier är positiv ANA ett strikt ingångskriterium varefter olika organmanifestationer samt laboratoriefynd ger ytterligare poäng. Avseende immunologiska analyser tas i dessa kriterier hänsyn till kardiolipin-ak, Beta2-glykoprotein I-ak, lupus antikoagulans (samtliga dessa är associerade med antifosfolipidsyndrom), låga nivåer av komplementfaktorerna C3 eller C4, samt ANA-specificiteterna dubbelsträngat DNA-ak och Smith-ak som båda är mycket typiska för SLE. Det finns ett flertal andra autoantikroppar som ofta detekteras vid SLE och kan styrka diagnosen men de flesta av dem har lägre specificitet, d.v.s. detekteras relativt ofta även vid andra sjukdomar.

Litteratur

Aringer M, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1151-1159. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214819

Dörner T, Furie R. Novel paradigms in systemic lupus erythematosus. Lancet. 2019 Jun 8;393(10188):2344-2358. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30546-X

Kategorier
diagnoser systemisk skleros

Systemisk skleros

Systemisk skleros (SSc) är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av triaden inflammation, kärlskada, och kollageninlagring. Detta leder med tiden till minskad elasticitet i hud och inre organ, så kallad skleros.

En kombination av relativt okända genetiska faktorer och miljöfaktorer samverkar och initierar SSc, till synes först med skada i de minsta blodkärlen, följt av inflammation. Den tidiga hudinflammationen involverar celler i det icke-adaptiva immunsystemet och gör så att fibroblaster omvandlas till myofibroblaster, som producerar mycket intercellulär substans (extracellulär matrix) vilket leder till skleros. Bildningen av sjukdomsassocierade autoantikroppar talar för autoimmunitet men hur detta är kopplat till sklerosomvandlingen är inte känt.

Sjukdomen delas in i 1) diffus kutan SSc som kännetecknas av utbredd hudskleros, artriter och inre organengagemang, samt 2) begränsad kutan SSc (f.d. CREST) som kännetecknas av hudskleros distalt i extremiteter och i ansiktet samt interstitiell lungsjukdom. Utöver dessa två huvudformer talar man om SSc overlap-syndrom när bild som vid SSc uppträder tillsammans med tecken på någon annan bindvävssjukdom, oftast polymyosit, dermatomyosit, RA, Sjögrens syndrom, eller SLE.

90-95% av de som har SSc har positiv ANA med en eller flera distinkta specificiteter. Dessa autoantikroppar är till stor del riktade mot molekyler i cellkärnan som är viktiga för transkription, splicing av RNA, och celldelning. Förutom Scl-70 (främst diffus kutan SSc) och centromer-ak (främst begränsad SSc) som detekteras i upp till 40% av patienter med SSc är de övriga relativt sällsynta (1-10%) men för många av antikropparna finns kända kopplingar till sjukdomsmanifestationer inklusive typ av overlap-syndrom.

Huruvida dessa autoantikroppar är patogena i sig är i stort sett okänt. Men det har rapporterats att immunkomplex av autoantikropp och antigen kan inducera proinflammatoriska och profibrotiska förändringar i hudfibroblaster odlade i laboratorium.

ANA vid SScförekomst (%)SSc subtyp
Scl-709-42diffus
Centromerer20-40begränsad
RNA polymeras III11diffus
U3-RNP/Fibrillarin4-10båda
U1-RNP6-7begränsad
Th/To2-5begränsad
NOR-905begränsad
U11/U12 RNP3båda
PM-Scl2begränsad
Ku2-5begränsad
RuvBL1/21-2diffus
eIF2B1diffus
ANA-specificiter vid systemisk skleros (SSc) tillsammans med prevalens i patientgruppen som helhet och vilken undergrupp av SSc som de är tydligast kopplade till (diffus kutan SSc eller begränsad kutan SSc).

Endast tre av alla autoantikroppar som är associerade med SSc (de översta tre i tabellen ovan) ingår i klassifikationskriterierna för sjukdomen. Det är mycket sällsynt att mer än en av någon av de SSc-associerade autoantikropparna förekommer hos samma patient och de är relativt stabila över tid.

Litteratur

Stochmal A, et al. Antinuclear Antibodies in Systemic Sclerosis: an Update. Clin Rev Allergy Immunol. 2020 Feb;58(1):40-51. doi: 10.1007/s12016-018-8718-8

Brown M, O’Reilly S. The immunopathogenesis of fibrosis in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol. 2019 Mar;195(3):310-321. doi: 10.1111/cei.13238

Tang J, et al. Higher levels of serum interleukin-35 are associated with the severity of pulmonary fibrosis and Th2 responses in patients with systemic sclerosis. Rheumatol Int. 2018 Aug;38(8):1511-1519. doi: 10.1007/s00296-018-4071-8

Sato S, et al. Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis: expanded naive B cells and diminished but activated memory B cells. Arthritis Rheum. 2004 Jun;50(6):1918-27. doi: 10.1002/art.20274

van den Hoogen F, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47. doi: 10.1002/art.38098.

Raschi E, et al. Immune complexes containing scleroderma-specific autoantibodies induce a profibrotic and proinflammatory phenotype in skin fibroblasts. Arthritis Res Ther. 2018 Aug 29;20(1):187. doi: 10.1186/s13075-018-1689-6

Kategorier
diagnoser primär biliär kolangit

Primär biliär kolangit

Primär biliär kolangit (PBC) är en autoimmun sjukdom som selektivt angriper de små gallgångarna i levern. Detta leder till gallstas, d.v.s. stopp i gallvägarna och utflöde av ämnen från gallan till blodbanan. Med tiden kan detta orsaka levercirros men det är inte så vanligt nuförtiden när sjukdomen upptäcks och behandlas tidigare.

Autoantikroppar mot mitokondrier (AMA) detekteras nästan bara vid PBC. Det viktigaste autoantigenet är E2-subenheten av pyruvatdehydrogenaskomplexet (PDC-E2). Andra laboratorierfynd som stödjer diagnosen förutom förhöjda leverprover med stasmönster, är stegrat polyklonalt IgM.

AMA kan nästan betraktas som patognomont för PBC, i varje fall när de syns med traditionell indirekt immunofluorescens. Upp mot 10% av PBC saknar dock AMA och i dessa lägen kan stöd för diagnosen fås baserat på detektion av vissa ANA-specificiteter.

AMA kan ibland detekteras många år före sjukdomsdebut vilket i dessa fall kan motivera regelbundna kontroller livet ut.

Patogenesen kan möjligen förklaras så här: gallepitel utsöndrar stora mängder bikarbonat som neutraliserar skadliga effekter av gallsyra, “bikarbonat-paraply”, men vid PBC är denna funktion nedsatt. Detta leder till störd energi-metabolism, överuttryck av PDC-E2 som dessutom blir felaktigt exponerat för immunsystemet på utsidan av cellen. Detta stöds av att möss som saknar motsvarande bikarbonatkanal utvecklar PBC-liknande sjukdom inklusive antikroppar mot PDC-E2. Kolangit leder därefter till gallstas och gallsyrorna skader hepatocyterna vilket utan behandling resulterar i cirros.

Litteratur

Lleo A, et al. The Pathogenesis of Primary Biliary Cholangitis: A Comprehensive Review. Semin Liver Dis. 2020 Feb;40(1):34-48. doi: 10.1055/s-0039-1697617

de Liso F, et al. The diagnostic accuracy of biomarkers for diagnosis of primary biliary cholangitis (PBC) in anti-mitochondrial antibody (AMA)-negative PBC patients: a review of literature. Clin Chem Lab Med. 2017 Nov 27;56(1):25-31. doi: 10.1515/cclm-2017-0249

Kategorier
ANCA-associerad vaskulit diagnoser

ANCA-associerad vaskulit

De systemiska småkärlsvaskuliterna granulomatös polyangit (GPA), mikroskopisk polyangit (MPA), och eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA) är alla starkt associerade med autoantikroppar mot cytoplasmatiska antigen i neutrofila granulocyter (ANCA) och kallas följaktligen för ANCA-associerad vaskulit (AAV).

Fenoment ANCA upptäcktes tidigt men kopplades till vaskultsjukdom först under 80-talet. Länge detekterades dessa autoantikroppar med den strategi som fortfarande är vanligast för ANA, d.v.s. screening med indirekt immunofluorescens (IIF) och därefter testning mot specifika antigen med annan metod. Nu har det visat sig att de antigenspecifika testerna är minst lika bra som klassisk IIF och är numera ofta den första eller enda analysen som görs.

GPA kännetecknas av nekrotiserande granulomatös inflammation som ofta engagerar över och nedre luftvägarna, nekrotiserande vaskulit i små till medelstora kärl, och ofta nekrotiserande glomerulonefrit utan immunkomplex (s.k. pauci-immune necrotizing and crescentic glomeruonephritis).

MPA kännetecknas av nekrotiserande vaskulit i främst små kärl, mycket ofta nekrotiserande glomerulonefrit som ovan men ingen granulomatös inflammation.

EGPA beskrivs ungefär som GPA men med tilläggen eosinofilrik inflammation och association med debut av astma i vuxen ålder. Ökat antal eosinofila granulocyter i blodprov är ett viktigt kännetecken. Vid ANCA-positiv EGPA är glomerulonefrit vanligare.

vaskulitsyndromf.d. namnANCA IIFspecificitet
GPA(Wegeners)cANCAPR3
MPApANCAMPO
EGPA(Churg-Strauss)seroneg > pANCA > cANCAseroneg > MPO > PR3
Det finns mer eller mindre förutsägbara kopplingar mellan kliniskt vaskulitsyndrom, ANCA-mönster vid IIF, och antigenspecificitet. Ingen av dessa kopplingar är utan undantag dock.

En miljöfaktor som tycks påverka specificiteten på ANCA är Staphylococcus aureus. Bakterien uttrycker ett protein som liknar PR3 och en immunreaktion mot bakterien kan leda till korsreaktivitet mot antigenet.

Avseende de genetiska riskfaktorerna har HLA störst påverkan och specifika HLA-alleler har tydligare koppling till antigenspecificitet än vad de har till de olika vaskulitsyndromen.

En av de starkaste genetiska riskfaktorerna utanför HLA-komplexet är varianter i genen för alfa-1-antitrypsin och faktum är att AAV ofta samvarierar med alfa-1-antitrypsinbrist.

Det kan vara så att ANCA bildas p.g.a. okontrollerad bildning av neutrophil extracellular traps (NET) och bristande degradering av dessa DNA- och proteinkluster. Neutrofilernas bildning av NET (s.k. NETos) innebär att cellen tömmer ut sitt kromatin som ett nät för att fånga in och neutralisera bakterier m.m. PR3 och MPO exponeras i en form som retar immunsystemet och beroende på HLA-uppsättning kan den immunologiska toleransen komma att brytas. Vid inflammation signalerar cytokiner till neutrofiler som då uttrycker PR3 och MPO på cellytan. ANCA binder till dessa och andra änden av antikroppen (Fc-delen) binder till Fc-receptorer på cellytan. Detta tros orsaka överdriven aktivering av neutrofilerna vilket bidrar till kärlskada. Överdriven NETos ses inte lika mycket vid andra typer av vaskulit och det är möjligt att enzymer som följer med vid NETos bidrar till att degradera ANCA och dess immunkomplex vilket möjligen kan förklara den histologiska bilden i njuren, pauci-immune glomerulonephritis, d.v.s. inga antikroppar.

I musmodeller har det visats att komplementaktivering via den alternativa vägen bidrar till vaskulit men till synes via en annan väg än celldöd via membrane attack complex (MAC). Till skillnad från andra anafylatoxiner som bildas vid komplementaktivering kan C5a även aktivera neutrofiler vilket är en möjlig mekanism för dessa observationer. C3a och C5a stiger vid aktiv AAV men dessa analyser är inte tillgängliga som rutinprover.

Det som framför allt särskiljer GPA från MPA är nekrotiserande granulom i luftvägarna. Dessa tros vara orsakade av infektion, möjligen med Staphylococcus aureus, vilket sätter igång makrofagaktivering. Proinflammatoriska effekter av ANCA verkar göra så att den fysiologiska nedreglering av inflammationen brister.

Till gruppen AAV kan även räknas läkemedelsinducerad AAV. Det är oklart hur vanligt detta är men ett stort antal vitt skilda läkemedel har pekats ut.

Litteratur

Bossuyt X, et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov;13(11):683-692. doi: 10.1038/nrrheum.2017

Moiseev S, et al. 2020 international consensus on ANCA testing beyond systemic vasculitis. Autoimmun Rev. 2020 Sep;19(9):102618. doi: 10.1016/j.autrev.2020

Jennette JC, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11. doi: 10.1002/art.37715

Nakazawa D, et al. Pathogenesis and therapeutic interventions for ANCA-associated vasculitis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Feb;15(2):91-101. doi: 10.1038/s41584-018-0145-y

Kategorier
diagnoser inflammatorisk tarmsjukdom

Inflammatorisk tarmsjukdom

Tarmen är unik på så sätt att den innehåller en oerhörd mängd mikroorganismer i nära anslutning till den största ansamlingen av immunceller i kroppen. Detta ställer stora krav alla aspekter av immunsystemet (barriärer, antimikrobiella peptider, icke-adaptiva leukocyter, och adaptiva lymfocyter).

De två stora sjukdomarna inom gruppen inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Ulcerös kolit kännetecknas av oavbruten ytlig inflammation som börjar i ändtarmen med varierande utbredning som dock alltid är begränsad till tjocktarmen. Vid Crohns sjukdom kan inflammation varvas med sträckor av frisk tarm däremellan. Inflammationen är djupare än vid ulcerös kolit och kan engagera hela mag-tarmkanalen inklusive munhåla.

Trots relativt tydliga kliniska och histopatologiska skillnader är det man känner till om immunopatologin tämligen likartat för de två sjukdomarna och diskuteras ofta tillsammans under begreppet IBD. Denna likhet speglas också av att samma cytokinblockerande läkemedel fungerar vid båda sjukdomarna.

Många av de kända genetiska riskvarianterna för Crohns sjukdom och ulcerös kolit är dessutom gemensamma. De genetiska riskfaktorer som enbart är kopplade till ulcerös kolit är bland annat vissa HLA-alleler och varianter i vissa pattern recognition-receptorer, vilket antyder att antigenspecificitet påverkar vilken sjukdom som utvecklas.

Möjligen kan autoimmunitet vara en mer framträdande mekanism vid ulcerös kolit. T.ex. har korsreaktivitet mellan bakterier och kroppsegna strukturer som uppstår efter tarminfektioner föreslagits.

Antikroppar mot cytoplasmatiska antigen i neutrofiler (ANCA) är en etablerad biomarkör för ulcerös kolit men inte för Crohns sjukdom. Neutrofil infiltration är mer karaktäristiskt för ulcerös kolit men för både sjukdomarna är kalprotektin, som främst produceras av neutrofiler, en viktig markör för sjukdomsaktivitet. Möjligen är det så att vid ulcerös kolit exponeras cytoplasmatiska neutrofilantigen på ett sätt som gör att tolerans bryts och autoimmunitet i form av bland annat perinukleär ANCA (pANCA) uppstår.

IBD uppstår sannolikt åtminstone delvis pga defekt barriärfunktion i tarmepitelet med ökat inflöde av normal tarmflora in i lamina propria (det bindvävsrika och leukocytrika lagret innanför tarmepitelet). En kombination av miljöfaktorer och medfödd svaghet i epitelfunktioner och/eller icke-adaptiva immunfunktioner startar en akut inflammation utan upplösning som i sin tur inleder att dysfunktionellt svar från det adaptiva immunsystemet, d.v.s med immunologiskt minne. I tidig sjukdom ter sig det adaptiva immunsvaret som en akut infektiös kolit med Th1-polarisering men med tiden ersätts det av en kronisk och mer Th2- och Th17-polariserad process. Det kan vara så att Crohns sjukdom drivs mer av Th-celler som uttrycker både IFNγ och IL-17 medan ulcerös kolit drivs mer av Th2. Blockering av IL-23 (viktig vid differentieringa av bland annat Th17-celler) är effektivt vid IBD men sannolikt inte genom att minska IL-17-signalering. Till skillnad från psoriasis, där blockering av IL-17 och dess patologiska proliferativa effekt på keratinocyter, är effektivt är samma behandling inte effektiv vid IBD där den proliferativa/skyddande effekten av IL-17 på tarmepitelet sannolikt behövs.

Litteratur

Moiseev S, et al. 2020 international consensus on ANCA testing beyond systemic vasculitis. Autoimmun Rev. 2020 Sep;19(9):102618. doi: 10.1016/j.autrev.2020

Graham DB, Xavier RJ. Pathway paradigms revealed from the genetics of inflammatory bowel disease. Nature. 2020 Feb;578(7796):527-539. doi: 10.1038/s41586-020-2025-2

Torres J, et al. Serum Biomarkers Identify Patients Who Will Develop Inflammatory Bowel Diseases Up to 5 Years Before Diagnosis. Gastroenterology. 2020 Jul;159(1):96-104. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.007

Kaur A, Goggolidou P. Ulcerative colitis: understanding its cellular pathology could provide insights into novel therapies. J Inflamm (Lond). 2020 Apr 21;17:15. doi: 10.1186/s12950-020-00246-4

Neurath MF. Targeting immune cell circuits and trafficking in inflammatory bowel disease. Nat Immunol. 2019 Aug;20(8):970-979. doi: 10.1038/s41590-019-0415-0

Kategorier
diagnoser paraneoplastiska neurologiska syndrom

Paraneoplastiska neurologiska syndrom

Paraneoplastiska neurologiska syndrom (PNS) är sällsynta fenomen där en cancer någonstans i kroppen ger sig till känna genom att immunreaktionen mot cancercellerna också skadar nervsystemet. Definitionen på PNS är neurologiska störningar som:

  1. kan drabba alla delar av nervsystemet och ofta manifesteras kliniskt på ett av flera stereotypa sätt
  2. uppträder tillsammans med cancer
  3. har en immunmedierad patogenes, vilket stöds av att specifika neuronala autoantikroppar ofta detekteras.

PNS har många likheter med en grupp sjukdomar med autoimmun inflammation i nervsystemet där kopplingen till underliggande cancer är mer variabel. Hur man på bästa sätt grupperar samtliga dessa immunmedierade neurologiska syndrom är inte självklart och beror till viss del på situation och syfte. Man kan gruppera utifrån: 

  1. kliniska syndrom t.ex. cerebellär degeneration och limbisk encefalit
  2. vilken del av nervsystemet som är påverkat t.ex. encefalit och perifer neuronopati
  3. om autoimmunitet föreligger mot intracellulära antigen eller antigen på cellytan
  4. om samtidig cancer föreligger.

Stereotypa kliniska syndrom är viktiga att känna igen eftersom det påverkar val av test/testpanel men också eftersom svaga eller okaraktäristiska reaktioner i antikroppstesterna kan bedömas som mer trovärdiga om fynden stämmer överens med rapporterade kliniska associationer. I frånvaro av igenkännbart kliniskt syndrom kan avgränsning under den diagnostiska processen göras utifrån anatomisk lokalisation, t.ex. encefalit.

Vid val av behandling är det av stor vikt huruvida de autoantikroppar som har identifierats binder till intracellulära antigen eller antigen på cellytan. Endast i det senare fallet tros antikropparna vara patogena i sig och dessa patienter har mycket större chans att svara på immunterapi. Om samtidig cancer föreligger är det högprioriterat att avlägsna den varpå den neurologiska störningen ofta avtar.

Ytterligare en distinktion som påverkar diagnostiken är om autoantikropparna som är kopplade till det aktuella kliniska syndromet har större chans att detekteras och vara informativa i ett blodprov eller ett likvorprov.

Litteratur

Paraneoplastiska och autoimmuna encefaliter – Internetmedicin

Graus F, et al. Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 May 18;8(4):e1014. doi: 10.1212/NXI.0000000000001014

Binks S, et al. Paraneoplastic neurological syndromes: a practical approach to diagnosis and management. Pract Neurol. 2022 Feb;22(1):19-31. doi: 10.1136/practneurol-2021-003073

Jitprapaikulsan J, et al. Paraneoplastic neurological syndrome: an evolving story. Neurooncol Pract. 2021 Feb 24;8(4):362-374. doi: 10.1093/nop/npab002

Kategorier
diagnoser NMOSD och MOGAD

NMO, NMOSD och MOGAD

Neuromyelitis optica (NMO), tidigare benämnd Devic’s sjukdom, är i likhet med MS en neuroinflammatorisk sjukdom som oftast kommer i skov. När det upptäcktes att majoriteten av patienterna med NMO har autoantikroppar riktade mot akvaporin-4 har utveckling gått snabbt framåt. Den immunmodulerande behandling har anpassats och begreppet NMO spectrum disorder (NMOSD) har etablerats för att omfatta patienter med akvaporin-4-antikroppar men med begränsade kliniska manifestationer för att möjliggöra tidigare behandling. Av de olika syndromen som ryms i begreppet NMOSD är optikusneurit och extensiv longitudinell myelit de vanligaste. I båda fallen är inflammationen mer omfattande än vad som är typiskt vid MS och lämnar mer restsymtom.

Akvaporin-4 är en kanal i astrocyternas cellmembran som har uppgiften att transportera vatten. NMOSD tillhör således gruppen autoimmuna astrocytopatier och stegrade nivåer i spinalvätska av det astrocytspecifika proteinet GFAP stödjer diagnosen och ger ett objektivt mått på vävnadsskadan.

Myelinoligodendrocytglykoprotein (MOG) har i decennier diskuterats som ett möjligt autoantigen vid MS men med tiden har det blivit allt mindre troligt. Efter att det blev praktiskt att detektera antikroppar mot MOG i klinisk rutin har de ibland fått agera som ett alternativt serologiskt stöd för diagnosen NMOSD. Med nu anses neuroinflammation med MOG-ak vara tillräckligt distinkt från både MS och NMOSD och att det sedan 2018 utgör en egen kategori, MOG antibody-associated disease (MOGAD). Vid NMOSD är det astrocyter som i första hand skadas men MOGAD, liksom MS, kännetecknas istället av demyelinisering. Till skillnad från MS, där de perivaskulära cellulära infiltraten främst består utav CD8 T-celler, består de vid MOGAD främst utav CD4 T-celler och makrofager. Syndrom som förekommer tillsammans med MOG-ak och ryms i begreppet MOGAD är optikusneurit, transversell myelit, och akut demyeliniserande encefalomyelit (ADEM). Eftersom MOGAD är en relativt nyligen definierad entitet hämtas behandlingsstrategier från de mer välstuderade MS och NMOSD än så länge.

Litteratur

Marignier R, et al. Myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):762-772. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00218-0

Pittock SJ, et al. Hope for patients with neuromyelitis optica spectrum disorders – from mechanisms to trials. Nat Rev Neurol. 2021 Dec;17(12):759-773. doi: 10.1038/s41582-021-00568-8

Kategorier
autoimmun diabetes diagnoser

Autoimmun diabetes

Autoimmun diabetes orsakas av autoimmunitet riktad mot betacellerna i bukspottskörteln och kallas också typ 1 diabetes mellitus (T1DM). Betacellerna utgör majoriteten av cellerna i de s.k. Langerhanska öarna i organet och står för kroppens produktion av insulin.

Det finns fyra autoantigen som primärt har kopplats till betacellsautoimmunitet och som analyseras i klinisk rutin: GAD65, IA-2, insulin, och ZnT8. Antikroppar mot dessa eller andra autoantigen verkar dock inte spela någon större roll i betacellsdestruktionen utan för detta tycks de cytotoxiska CD8 T-cellerna var viktigast.

Till skillnad från de flesta autoimmuna sjukdomar har immunmodulerande behandling hittills inte visat sig påverka sjukdomsförloppet vid T1DM.

Sjukdomens utveckling kan beskrivas i tre steg:

  1. asymtomatisk autoimmunitet mot betacellerna (islet autoimmunity) uppstår
  2. betacellernas dysfunktion och bristen på insulin leder till sämre blodsockerkontroll, som fortfarande är asymtomatisk
  3. symtomatisk T1DM, d.v.s. ökade urinmängder, ökad törst, cellulär energibrist resulterande i nedbrytning av triglycerider och metabolisk acidos.

När personer med hög risk att utveckla T1DM har följts från födseln har det första tecknet på betacellsautoimmunitet varit detektion av dessa autoantikroppar. Det har visat sig att insulin-antikroppar är de som ofta uppträder först (vanligast vid 9-24 månaders ålder) och i annat fall GAD65-antikroppar (vanligast vid 36 månaders ålder). De övriga två, IA-2- och ZnT8-antikroppar uppstår oftast senare och då inte som den första autoantikroppen.

Defekter i de regulatoriska T-cellerna, både till antal och funktion, har kopplats till många autoimmuna sjukdomar men kanske är detta särskilt avgörande vid T1DM eftersom en av de tidigaste autoimmuna manifestationerna vid medfödd brist på dessa celller (vid IPEX-syndromet) är just diabetes.

Litteratur

Vallianou NG, et al. Diabetes type 1: Can it be treated as an autoimmune disorder? Rev Endocr Metab Disord. 2021 Dec;22(4):859-876. doi: 10.1007/s11154-021-09642-4

Regnell SE, Lernmark Å. Early prediction of autoimmune (type 1) diabetes. Diabetologia. 2017 Aug;60(8):1370-1381. doi: 10.1007/s00125-017-4308-1

Kategorier
autoimmuna tyreoideasjukdomar diagnoser

Autoimmuna tyreoideasjukdomar

Graves sjukdom (GD) och Hashimotos tyreoidit (HT) är de två autoimmuna tyreoideasjukdomar och orsakas av autoimmunitet riktad mot sköldkörteln. GD kännetecknas av hypertyreos (överfunktion) pga av stimulerande antikroppar riktade mot TSH-receptorn. Hashimotos tyreoidit kännetecknas av autoimmun kronisk inflammation och är en vanlig orsak till hypotyreos (underfunktion).

I sköldkörteln (glandula thyreoidea) utmärker sig TSH-receptorn, enzymet tyreoperoxidas (TPO), och det stora glykoproteinet tyreoglobulin (TG) för hög immunogenicitet och antikroppar riktade mot dem talar för autoimmun tyreoideasjukdom.

TSH, är tyreoideastimulerande hormon och sätter igång produktionen av sköldkörtelhormon. Vid Graves sjukdom tar autoantikropparna riktade mot TSH-receptorn över den funktionen och gör så att körteln producerar alldeles för mycket hormon. I sällsynta fall förekommer även blockerande TSH-receptor-antikroppar vilket leder till att för lite sköldkörtelhormon bildas, hypotyreos. Till skillnad från TSH-antikroppar tros inte TPO- eller TG-antikroppar göra någon skada eller ha någon funktion i sig.

Trots närvaron av dessa autoantikroppar bektraktas sjukdomarna i allmänhet som T-cellsdrivna. Av kända genvarianter som påverkar risken för autoimmuna tyreoideasjukdomar är cirka 70% kopplade till T-celler. Vidare är T-cellsinfiltrationen i tyreoidea påtaglig. Initialt är inflammationen av Th1 typ (speglas t.ex. av ökade nivåer av de Th1-rekryterande kemokinerna CXCL9, CXCL10, och CXCL11 i cirkulationen) men i senare skeden av sjukdomarna sker en övergång till en mer Th2-dominerad inflammation.

Litteratur

Antonelli A, et al. Graves’ disease: Clinical manifestations, immune pathogenesis (cytokines and chemokines) and therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Jan;34(1):101388. doi: 10.1016/j.beem.2020.101388

Kategorier
diagnoser myosit

Myosit

Idiopatisk inflammatorisk myosit (IIM) eller bara myosit är en grupp autoimmuna sjukdomar med gemensamma kännetecken såsom kronisk lymfocytär infiltration i muskler associerat med lokal svaghet och smärta. Eftersom inflammation/infiltration inte är helt obligat har termen systemiska autoimmuna myopatier föreslagits men har inte helt slagit igenom ännu. Sjukdomarna inom gruppen myosit skiljer sig åt bland annat avseende behandlingssvar, prognos, associerade autoantikroppar, och manifestationer i andra vävnader än musklerna.

Det finns numera ett antal myositspecifika autoantikroppar som dels bekräftar diagnosen myosit och dessutom ofta har distinkta kliniska fenotyper kopplade till sig. Hur man har grupperat myositsjukdomarna har varierat över tid men efter att autoantikroppar togs upp i diagnosalgoritmerna har fyra undergrupper blivit de dominerande:

  1. dermatomyosit
  2. antisyntetassyndrom
  3. sporadisk inklusionskroppsmyosit
  4. immunmedierad nekrotiserande myopati

Utöver de myositspecifika autoantikropparna finns en handfull autoantikroppar som främst är kopplade till andra systemsjukdomar men som när de detekteras vid utredning av myosit kan ge ytterligare information om klinisk fenotyp eller utgöra s.k. overlap-myosit med kännetecken från båda sjukdomarna samtidigt. Dessa kallas som grupp myositassocierade autoantikroppar. Ett vanligt sådant exempel är anti-PM-Scl som är starkt kopplat till systemisk skleros men som detekteras i upp till 10% av myositpatienterna och då ofta innebär overlap/blandform av sjukdomarna.

De flesta av de myositspecifika autoantikropparna ger upphov till ett ANA-mönster eller ganska ofta ett finkornigt cytoplasmatiskt mönster på samma testceller, vilket kan föranleda vidare undersökning av provet med antigenspecifika tester.

Dermatomyosit har kopplats till patologisk typ 1-interferonsignalering medan antisyntetassyndrom och inklusionskroppsmyosit har båda kopplats till ökad typ II-interferonsignalering och Th1-dominerat immunsvar.

Vid immunmedierad nekrotiserande myopati är det cellulära infiltratet i muskler mindre uttalat och patogenesen kanske främst är beroende av effekten av patogena autoantikroppar och komplementaktivering.

Litteratur

Lundberg IE, et al. Idiopathic inflammatory myopathies. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 2;7(1):86. doi: 10.1038/s41572-021-00321-x

Nombel A, et al. Dermatomyositis With Anti-MDA5 Antibodies: Bioclinical Features, Pathogenesis and Emerging Therapies. Front Immunol. 2021 Oct 20;12:773352. doi: 10.3389/fimmu.2021.773352.

Bolko L, et al. The role of interferons type I, II and III in myositis: A review. Brain Pathol. 2021 May;31(3):e12955. doi: 10.1111/bpa.12955

Lodin K, et al. Interstitiell lungsjukdom med myositantikroppar ofta förbisedd. Läkartidningen. 2022;119:22023