Kategorier
diagnoser hereditärt angioödem

Hereditärt angioödem

Hereditärt angioödem (HAE) är en ärftlig benägenhet att återkommande men på ett oförutsägbart sätt få attacker av svullnad i huden, övre luftvägarna, mag-tarmkanalen, och urinvägarna.

Svullnaden är smärtsam och ger inte klåda eller nässelutslag. Ärftlighetsgången är autosomalt dominant, vilket innebär att varje barn till en förälder med tillståndet har 50% risk att också få det. Orsaken är bristande kontroll på kärlaktiva ämnen, främst bradykinin.

Den vanligaste orsaken är brist på C1-inhibitor (HAE typ I) eller defekt funktion av densamma (HAE typ II). C1-inhibitor är en serinproteashämmare (serpin) som har en hämmande effekt på komplement-, koagulation-, finbrinolys-, och kallikrein-kininsystemen.

För HAE typ I och II orsakas symtomen främst av bradykininfrisättning vilket innebär att läkemedel som används vid allergi inte är verksamma. Istället är akutbehandlingen C1-inhibitor (rekombinant eller framrenat från donerad plasma) alternativt läkemedel som är framtagna för att specifikt hämma kallikrein-kinin-systemet.

Angioödem som är histamindrivet, den vanligaste formen av angioödem och kallas Idiopathic histaminergic acquired angioedema (AAE-IH) på engelska (Grumach et al), är en differentialdiagnos liksom angioödem orsakat av läkemedelsgruppen ACE-hämmare.

Även om symtomen främst orsakas av bradykinin ses ökad komplementkonsumtion, vilket kan utnyttjas för diagnostik. Låga C4-nivåer mellan attackerna har ganska god sensitivitet och kan ge stöd åt diagnosen HAE typ I eller II. Normalt C4 under en attack utesluter i princip HAE typ I eller II. På forskningsbasis har det visats att även tecken på låggradig Th17-inflammation i form av cirkulerande cytokiner föreligger mellan attackerna (Arcoleo et al).

Både nivå och funktion av C1-inhibitor analysers i klinisk rutin och vid relevant klinisk bild kan det fastställa diagnosen HAE typ I respektive HAE typ II. Vid normalt resultat på dessa analyser används termen HAEnC1 (tidigare typ III) där det vanligaste är att ingen genetisk defekt identifieras följt av en defekt i någon av dessa fyra: koagulationsfaktor FXII, plasminogen, angiopoetin 1, eller kininogen 1.

Litteratur

Busse PJ, et al. US HAEA Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Jan;9(1):132-150.e3. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046

Levi M, Cohn DM. The Role of Complement in Hereditary Angioedema. Transfus Med Rev. 2019 Oct;33(4):243-247. doi: 10.1016/j.tmrv.2019.08.002

Ferrara AL, et al. Roles of Immune Cells in Hereditary Angioedema. Clin Rev Allergy Immunol. 2021 Jun;60(3):369-382. doi: 10.1007/s12016-021-08842-9

Arcoleo F, et al. The complex alteration in the network of IL-17-type cytokines in patients with hereditary angioedema. Clin Exp Med. 2018 Aug;18(3):355-361. doi: 10.1007/s10238-018-0499-0

Grumach AS, et al. Angioedema Without Wheals: Challenges in Laboratorial Diagnosis. Front Immunol. 2021 Dec 8;12:785736. doi: 10.3389/fimmu.2021.785736

Kategorier
anafylaxi diagnoser

Anafylaxi

Anafylaxi är en potentiellt livshotande och snabbt insättande systemisk överkänslighetsreaktion som kan resultera i ofri luftväg och/eller chock.

Mastceller och basofila granulocyter är täckte av IgE-antikroppar. Den klassiska IgE-medierade anafylaxin utlöses när en sensibiliserad (allergisk) person exponeras för allergenet varpå flera av dessa IgE-antikroppar korsbinds och signaler fortplantas till cellens insida. Om signaleringen är tillräckligt stark sker en snabb frisättning av kärlaktiva och proinflammatorisk substanser som finns förbildade i cellen.

Substanserna som frisätts från mastceller/basofiler är bl.a. histamin och tryptas. Samtidigt sker en nybildning av cytokiner, leukotriener, prostaglandiner, m.m. Även komplementkonsumtion och frisättning av anafylatoxinerna C3a, C4a, och C5a sker vid analyfaxi, men hur stor roll detta har är inte känt. För att bekräfta diagnosen anafylaxi kan tryptas analyseras, men provtagning ska då helst göras inom 3 timmar. Att analysera histamin är inte praktiskt genomförbart p.g.a. dess korta halveringstid.

Anafylaxi utan IgE-sensibilisering finns beskrivet och orsaken kan då vara immunkomplex och direkt histaminfrisättning. IgG-medierad anafylaxi går att inducera i djurmodeller men i människa har det inte övertygande påvisats. Det finns indikationer på att IgG-medierad anafylaxi kan vara associerat med sensibilisering mot proteingruppen lipid transfer protein (LTP), kräva högre mängder antigen, och orsaka aktivering av neutrofila granulocyter och/eller monocyter med frisättning av till viss del andra mediatorer, t.ex. platelet activating factor (PAF).

På senare tid har det alltmer uppmärksammats att det finns olika anafylaktiska fenotyper som tros spegla olika sjukdomsmekanismer (endotyper). Möjligen kan man med biomarkörer inte bara bekräfta en anafylaktisk reaktion utan också få information om vilken/vilka delar av immunsystemet som driver den. Ett förslag på indelning är (Sala-Cunill et al):

Immunologisk anafylaxi:

  • IgE-beroende
  • IgG-beroende
  • komplement-drivet
  • kontaktsystem-drivet (bradykinin)

Icke-immunologisk anafylaxi:

orsakas utan inblandning av antigenspecifika IgE, IgG, eller immunkomplex. T.ex. kan orsaken vara läkemedel, hemodialys, röntgenkontrast m.m. som i vissa fall aktiverar mastceller/basofiler eller komplementsystemet och dess anafylatoxiner (C3a, C5a) utan inblandning av antigenspecifika antikroppar.

Det ska betonas att akutbehandling oavsett endotyp kommer alltid att vara densamma (adrenalin, m.m.) men fortsatt diagnostik och underhållsbehandling kan påverkas.

Litteratur

Reber LL, et al. The pathophysiology of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2017 Aug;140(2):335-348. doi: 10.1016/j.jaci.2017.06.003

Muñoz-Cano R, et al. Mechanisms of Anaphylaxis Beyond IgE. J Investig Allergol Clin Immunol. 2016;26(2):73-82; quiz 2p following 83. doi: 10.18176/jiaci.0046

Sala-Cunill A, et al. Phenotypes, endotypes and biomarkers in anaphylaxis: current insights. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2018 Oct;18(5):370-376. doi: 10.1097/ACI.0000000000000472

Kategorier
autoimmun gastrit diagnoser

Autoimmun gastrit

Vid autoimmun gastrit (AIG) skadas magsäckens parietalceller, som har som uppgift att bilda saltsyra och den viktiga bärarmolekylen för vitamin B12, intrinsic factor. Dessa celler finns i corpus och fundus, alltså nästan överallt i magsäcken förutom i ett område i nedre delen (antrum och pylorus). Med tiden leder AIG till atrofisk gastrit. Atrofisk gastrit orsakad av AIG kännetecknas av att antrum är opåverkad till skillnad från atrofisk gastrit av andra orsaker, t.ex. Helicobacter pylori.

AIG beskrevs på 60-talet efter upptäckterna av autoantikroppar mot parietalceller och autoantikroppar mot intrinsic factor. Destruktionen av parietalcellerna är dock sannolikt medierad av CD8 T-celler via FasL/Fas-inducerad apoptos samt cytotoxicitet via granzym. Att sjukdomen inte drivs av patogena antikroppar stöds dels av att AIG utan dessa autoantikroppar förekommer men i ännu större grad av att patienter med variabel immunbrist (common variable immunodeficiency, CVID) med ingen eller mycket begränsad IgG-syntes ganska ofta utvecklar AIG.

Förlust av parietalceller leder till ökat pH i magsäcken, försämrad järnabsorption ledande till järnbristanemi, och försämrat upptag av B12 ledande till makrocytär megaloblastisk anemi som i detta sammanhang kallas perniciös anemi. Hos vissa patienter dominerar järnbristanemi med mikrocytär anemi och hos andra B12-bristanemi.

Litteratur

Shah SC, et al. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology. 2021 Oct;161(4):1325-1332.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2021.06.078.

Lenti MV, et al. Autoimmune gastritis. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 9;6(1):56. doi: 10.1038/s41572-020-0187-8

Kategorier
Addisons sjukdom diagnoser

Addisons sjukdom

Primär binjurebarksvikt kallas också Addisons sjukdom. Den vanligaste orsaken i utvecklade länder är autoimmun Addisons sjukdom (AAD) och i utvecklingsländer är t.ex. tuberkulos en vanlig orsak.

Diagnosen AAD bygger på detektion av autoantikroppar mot binjurebarken. Fram till 1990-talet gjordes detta med indirekt immunofluorescens men efter att 21-hydroxylas identifierades som huvudautoantigenet vid AAD har antigenspecifika metoder blivit de vanligaste.

Även autoantikroppar mot 17-hydroxylas och mot side chain cleavage enzyme (P450scc) förekommer hos vissa med AAD men de är vanligare vid autoimmunt polyendokrint syndrom 1 (APS1) eller autoimmun ooforit.

Autoantikropparna, som inte är patogena i sig, har oftast IgG1 typ vilket antyder att T-celler av Th1-typ är inblandade i destruktionen av binjurebarkvävnad.

De starkast associerade genvarianterna på populationsnivå (från GWAS-studie) inkluderar varianter i HLA-komplexet och AIRE (Eriksson, et al). AIRE kontrollerar uttrycket av kroppsegna proteiner i thymus, och denna genetiska association antyder att bristande centrala toleransmekanismer är avgörande vid utvecklingen av AAD. Även varianter i generna BACH2, CTLA4, och PTPN22 som är etablerade som generellt sjukdomsdrivande vid autoimmuna sjukdomar är kopplade till AAD. De HLA-alleler som tydligast ökar risk för AAD är DQB1*02:01 (oddskvot kring 7) och DQB1*03:02. Dessa är kopplade till varsin större haplotyp DR3-DQ2 respektive DR4-DQ8. De två haplotyperna har synergistisk effekt (interagerar) vilket antyder gemensamma mekanismer.

Majoriteten av de med AAD utvecklar minst en annan autoimmun sjukdom (Dalin, et al). Genetiska riskfaktorer segregerar i tre grupper av autoimmuna sjukdomar: systemiska, organspecifika, och inflammatorisk tarmsjukdom. Vid Addisons sjukdom är risken störst att utveckla en annan sjukdom från gruppen organspecifika, t.ex. Hashimotos tyreoidit, typ I diabetes, vitiligo, eller Graves sjukdom.

Litteratur

Saverino S, Falorni A. Autoimmune Addison’s disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Jan;34(1):101379. doi: 10.1016/j.beem.2020.101379

Eriksson D, et al. GWAS for autoimmune Addison’s disease identifies multiple risk loci and highlights AIRE in disease susceptibility. Nat Commun. 2021 Feb 11;12(1):959. doi: 10.1038/s41467-021-21015-8

Dalin F, et al. Clinical and Immunological Characteristics of Autoimmune Addison Disease: A Nationwide Swedish Multicenter Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Feb 1;102(2):379-389. doi: 10.1210/jc.2016-2522

Kategorier
diagnoser myastenia gravis

Myastenia gravis

Myastenia gravis (MG) orsakas av autoantikroppar. Dessa är riktade mot funktionellt viktiga postsynaptiska komponenter inblandade i överföringen av impulser från nerver till muskler, närmare bestämt skelettmuskulatur.

Det viktigaste signalämnet i detta sammanhang är acetylkolin. Den vanligaste målmolekylen för autoantikropparna vid MG är acetylkolinreceptorn (AChR), och i 80-90% av all MG kan dessa autoantikroppar detekteras. Hos ett fåtal detekteras istället autoantikroppar mot muskelspecifikt kinas (MuSK). Båda antikroppsfynden förekommer nästan bara vid MG (hög specificitet) men förekommer i regel inte samtidigt.

Hos ytterligare ett fåtal förekommer antikroppar mot LRP4 men dessa är inte lika MG-specifika fynd och test för dessa är ännu inte kommersiellt tillgängliga. Ett antal mindre etablerade MG-associerade autoantikroppar finns beskrivna, där vissa är intracellulära och sannolikt inte är patogena.

Autoantikropparna mot AChR är patogena i sig och plasmabyte har en viktig roll vid svåra fall för att snabbt avlägsna dem. Den största faran i de svåra fallen är att muskelsvagheten ska omfatta andningsmuskulaturen. Autoantikropparna orsakar både komplementmedierad muskelcellskada men också korsbindning av receptorerna som då svarar med att internaliseras i cellen. Resultatet blir få AChR på cellytan men sällan irreversibel vävnadsskada. Progressiv sjukdomsbild är inte typiskt vid MG.

Symtomlindring sker främst genom att hindra nedbrytning av fritt acetylkolin i synapsen med läkemedlen acetylkolinesterashämmare. I många fall orsakas MG av ett tymom och kirurgiskt avlägsnande av körteln (tymektomi) kan då vara effektivt för att bryta den immunologiska process som driver på sjukdomen.

MuSK-autoantikropparna är främst av IgG4 typ vilket innebär att de varken aktiverar komplement eller korsbinder sina autoantigen effektivt. Anti-MuSK-positiv MG är heller inte associerat med avvikelser i tymus och sammantaget är sjukdomsmekanismen troligen annorlunda hos dessa jämfört med anti-AChR-positiv MG.

Litteratur

Punga AR, et al. Epidemiology, diagnostics, and biomarkers of autoimmune neuromuscular junction disorders. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):176-188. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00297-0

Gilhus NE, et al. Myasthenia gravis. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 2;5(1):30. doi: 10.1038/s41572-019-0079-y

Deymeer F. History of Myasthenia Gravis Revisited. Noro Psikiyatr Ars. 2020 Nov 7;58(2):154-162. doi: 10.29399/npa.27315

Kategorier
antifosfolipidsyndrom diagnoser

Antifosfolipidsyndrom

Antifosfolipidsyndrom (APS) kännetecknas av trombos och/eller graviditetskomplikationer tillsammans med stadigvarande förekomst av antifosfolipidantikroppar.

Klassifikationskriterier, framtagna för inklusion av väldefinierade patientgrupper i kliniska studier, finns publicerade och används till stor del även för diagnostik. En uppdatering av dessa kriterier är på gång men inga förändringar avseende laboratorierdiagnostiken kommer införas.

De antikroppstester som ingår i klassifikationskriterierna är:

  • lupusantikoagulans (som egentligen är en screening för alla former av fosfolipidantikroppar)
  • IgG eller IgM mot kardiolipin (en fosfolipid som finns i alla cellmembran)
  • IgG eller IgM mot B2-glykoprotein 1 (som är bundet till kardiolipin)

Ytterligare “non-criteria”-antikroppar är av intresse forskningsmässigt men ingår inte i kriterierna pga brist på evidens, kliniskt värde, eller tillgängliga kommersiella metoder för detektion

Antifosfolipidantikroppar är en generell riskfaktor för trombos, även hos friska och personer med andra sjukdomar. Hos personer med APS innebär närvaro av flera av dessa autoantikroppar högre risk för trombos. Dock är de inte tillräckliga för att sjukdomsmanifestationer ska utvecklas. Man talar om en “two-hit”-modell vid APS där en eller flera andra faktorer behöver samverka med antikropparna. Det är inte väl kartlagt vilka dessa faktorer är men det kan röra sig om infektion, inflammation, eller någon av de etablerade protrombotiska faktorerna såsom p-piller eller immobilisering.

Även i djurmodeller har det visat sig att injektion av fosfolipidantikroppar inte är tillräckligt för att tromboser ska uppstå utan det krävs ytterligare faktorer. Det är oklart vilka celler som påverkas av antikropparna men trombocyter, endotelceller, och monocyter är starka kandidater. Med musmodeller har det även visat sig att den protrombotiska effekten av antikropparna är beroende av LRP8, Annexin A2, och TLR4.

Det finns data både från djurmodeller och människa att komplementsystemet (både klassiska och alternativa vägen) är aktiverat och bidrar patologiskt till graviditetskomplikationer vid APS. Tecken på komplementkonsumption hos APS-patienter och deponering av C4d på placentavävnad har rapporterats.

Litteratur

Schreiber K, et al. Antiphospholipid syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 11;4:17103. doi: 10.1038/nrdp.2017.103

Barbhaiya M, et al. Development of a New International Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria Phase I/II Report: Generation and Reduction of Candidate Criteria. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Oct;73(10):1490-1501. doi: 10.1002/acr.24520

Kategorier
diagnoser variabel immunbrist

Variabel immunbrist (CVID)

Common variable immunodeficiency (CVID), eller bara variabel immunbrist på svenska, är det vanligaste symtomgivande primära immunbristtillståndet.

Kriterier för CVID är dels kliniska: ökad infektionsbenägenhet och/eller autoimmunitet och/eller lymfoproliferation samt laboratoriemässiga: IgG under nedre referensvärdet och IgA eller IgM under nedre referensvärdet samt nedsatt antikroppssvar efter vaccination/infektion. Dessutom ska andra orsaker till hypogammaglubulinemi uteslutas (SLIPIs riktlinjer).

Sjukdomen är kliniskt och patogenetiskt heterogen. I 20-50% av fallen kan en genetisk defekt identifieras och betraktas då som monogen CVID. Ett stort antal genvarianter har kopplats till CVID och ofta är det gener som kodar för centrala komponenter i B-cellernas utmognad och funktion men även ganska ofta immunreglerande gener, i vilket fall autoimmunitet tenderar att vara mer framträdande kliniskt.

Analys av immunoglobuliner är viktigt vid diagnostik och uppföljning av CVID men cellulära analyser har också visat sig vara användbara för att karaktärisera CVID och bidrar med prognostisk information enligt nedan:

cellulär avvikelsefenotyp enligt ytmarkörerprognostisk information
minskat antal switchade minnes-B-cellerIgM- IgD- CD27+splenomegali och granulombildning
ökat antal aktiverade B-cellerCD21low CD38lowsplenomegali
ökat antal transitionella B-cellerCD38high IgMhighlymfadenopati
minskat antal naiva T-hjälpar-cellerCD4+ CD45RA+ CCR7+lymfoproliferativ sjukdom och splenomegali
minskat antal regulatoriska T-cellerCD4+ CD25high CD127lowautoimmuna cytopenier

Vid CVID ger avvikande resultat avseende vissa B- eller T-cellspopulationer prognostiska information.

CVID och CD4 T-celler <0,2 x 10^9, d.v.s. i paritet med AIDS, benämns late onset combined immunodeficiency (LOCID) och innebär sämre prognos.

Litteratur

Riktlinjer (slipi.nu)

Ho HE, Cunningham-Rundles C. Seeking Relevant Biomarkers in Common Variable Immunodeficiency. Front Immunol. 2022 Mar 11;13:857050. doi: 10.3389/fimmu.2022.857050

Bonilla FA, et al. International Consensus Document (ICON): Common Variable Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Jan-Feb;4(1):38-59. doi: 10.1016/j.jaip.2015.07.025

Kategorier
diagnoser hemofagocytisk lymfohistiocytos

Hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH)

Hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH) är en sällsynt sjukdomsreaktion som kännetecknas av en okontrollerad och överväldigande generell inflammatorisk reaktion.

HLH förekommer antingen i en primär form (familjär HLH) och är då ofta orsakad av en medfödd svaghet i lymfocyters cytotoxiska maskineri eller så uppstår det sekundärt till kraftig immunaktivering orsakad av något annat, ofta en virusinfektion. Men även vid primär HLH kan man ofta identifiera en initierande immunologisk händelse, t.ex. virusinfektion.

Kliniska kriterier för HLH har arbetats fram och 5 av 8 kriterier ska uppfyllas för diagnos. Vid primär HLH och efter identifikation av en HLH-relaterad gendefekt kan det räcka med färre uppfyllda kriterier för diagnos (och skyndsam behandling därefter). 

Kriterier för klinisk HLH diagnos (minst 5 krävs):

  1. feber
  2. förstorad mjälte
  3. lågt antal blodceller (cytopeni) i två cellinjer
  4. triglycerider > 3 mM i fasteprov eller fibrinogen > 1,5 g/l
  5. påvisad hemofagocytos i benmärg, mjälte eller i lymfknutor
  6. nedsatt NK-cellsaktivitet
  7. ferritin > 500 µg/l
  8. sCD25 (löslig IL-2-receptor) > 2400 U/l

HLH kan beskrivas som en inflammatorisk reaktion som kroppen inte klarar av att begränsa. Man tror att sjukdomsprocessen vid HLH till stor del är driven av aktiverade makrofager som producerar stora mängder cytokiner (IL-1β, IL-6, och IL-18) som i sin tur skapar en akutfasreaktion i levern och dessutom aktiverar lymfocyter som i sin tur producerar ytterligare cytokiner (IFNγ och TNF) som bland annat är potenta aktiverare av makrofager. En ond cirkel skapas.

Lymfocyternas cytotoxiska funktioner är inte bara viktiga för att avlägsna infekterade celler och cancerceller utan även för att avlägsna aktiverade immunceller när det inflammatoriska påslaget blir för kraftigt eller inte längre behövs. Brist på denna bromsfunktion är en viktig orsak till primär HLH. Vid sekundär HLH är orsakerna mer skiftande och i mindre utsträckning kända men innefattar sannolikt otillräcklig patogenkontroll, dysreglerad inflammasom-aktivering, metabola störningar, m.m.

Litteratur

Imashuku S, et al. Virus-triggered secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatr. 2021 Oct;110(10):2729-2736. doi: 10.1111/apa.15973

El-Mallawany NK, et al. Haemophagocytic lymphohistiocytosis and Epstein-Barr virus: a complex relationship with diverse origins, expression and outcomes. Br J Haematol. 2022 Jan;196(1):31-44. doi: 10.1111/bjh.17638

Meeths M, Bryceson YT. Genetics and pathophysiology of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatr. 2021 Nov;110(11):2903-2911. doi: 10.1111/apa.16013

De Benedetti F, et al. Targeting interferon-γ in hyperinflammation: opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol. 2021 Nov;17(11):678-691. doi: 10.1038/s41584-021-00694-z

Kategorier
allergi diagnoser

Allergi

Allergi är ingen sjukdom i sig utan namnet på en form av immunologisk överkänslighet. Denna överkänslighet kännetecknas av att den oftast är riktad mot ämnen som inte tillhör kroppen och på ett typiskt sätt involverar vissa delar av immunsystemet t.ex. Th2-celler, IgE, mastceller, eosinofila granulocyter, interleukin-4, m.m. Många vanliga sjukdomar som t.ex. astma eller nässelutslag (urtikaria) kan vara orsakade av allergi men förekommer också utan att det finns allergi med i bilden.

Den vanligaste formen av allergi är IgE-medierad men det finns även cellmedierad allergi i form av kontakteksem och IgG-medierad allergi i form av hypersensitivitetspneumonit (tidigare kallad allergisk alveolit).

Allergi uppkommer när små mängder av ett immunogent protein från omgivningen (ett allergen) lyckas aktiverar en T-cell. T-cellen integrerar denna signal med andra signaler i omgivningen, t.ex. vissa cytokiner, och programmeras på ett sätt som leder till ett allergiskt immunsvar. Vid första kontakten med immunsystemet uppstår inga symtom men det skapas ett immunologiskt minne med förutsättningar för allergiska symtom vid nästa exponering.

I de allra flesta fall när man talar om allergi, är detta orsakat av Th2-polariserade minnes-T-celler (som producerar IL-4, IL-5, IL-13, m.m.) och B-celler som har ställt om sin antikroppsproduktion till IgE. IgE fixeras på ytan av mastceller via dessa cellers Fc-receptorer. Fc-delen kallas den ände av antikroppen som inte binder till antigen. Mastceller finns framförallt där främmande ämnen kan komma in i kroppen, i allmänhet hud och slemhinnor. Nästa gång allergenet kommer in i kroppen och träffar på mastcellerna sker korsbindning av många sådan cellbundna IgE-antikroppar vilket är en signal för mastcellen att snabbt tömma ut en mängd substanser som finns lagrade i cellen. Dessa ger dels omedelbara allergiska symtom men också signaler som långsammare lockar till sig immunceller såsom eosinofila och neutrofila granulocyter samt makrofager. Detta ger upphov till en sen inflammatorisk fas och vid upprepad exponering till kronisk inflammation.

Personer som har en särskild benägenhet att bilda antikroppar av IgE-typ efter exponering för immunogena proteiner från den yttre miljön kallas atopiker. Den atopiska läggningen är till största del medfödd och studier av olika allergiska sjukdomar hos enäggstvillingar brukar rapportera att i cirka 60% av fallen har båda tvillingarna sjukdomen. Dock ska det noteras att tvillingar ofta delar uppväxtmiljö med varandra vilket sannolikt också har stor inverkan. Men tvåäggstvillingar, som bara delar hälften av sitt genom med varandra, tenderar att ha hälften så stor risk att utveckla den allergiska sjukdomen jämfört med enäggstvillingar.

Med blodprov eller pricktest påvisar man enbart sensibilisering för allergen, d.v.s. immunologiskt minne, inte allergisk sjukdom. I allmänhet bör man i första hand använda blodprov och pricktest för att bekräfta eller avfärda misstankar om allergi och de testade allergenen bör då väljas utifrån patientens erfarenheter.

Allergiskt kontakteksem är en cellmedierad inflammation som uppstår efter att haptener (små icke-immunogena molekyler som kan ta sig igenom huden) kopplade till ett bärarprotein tas upp av en antigenpresenterande cell och aktivera en T-cell. Till skillnad från den IgE-medierade allergin är den cellmedierade reaktionen mycket långsammare och ofta tar det 2-3 dagar innan symtomen uppträder på huden efter förnyad exponering. Ett vanligt exempel är nickelallergi.

Klassiska orsaker till hypersensitivitetspneumonit är upprepad inandning av organiska partiklar i lantbruksmiljö eller vid fågeluppfödning. Inflammation och fibros uppstår i lungvävnaden (interstitiell lungsjukdom) med cell-medierad inflammation parallellt med antigen-specifika IgG-antikroppar som en viktig diagnostisk markör.

Litteratur

Luo W, Hu J, Xu W, Dong J. Distinct spatial and temporal roles for Th1, Th2, and Th17 cells in asthma. Front Immunol. 2022 Aug 12;13:974066. doi: 10.3389/fimmu.2022.974066.

Kategorier
celiaki diagnoser

Celiaki

Sjukdomen celiaki (glutenintolerans) är unik bland de autoimmuna sjukdomarna i och med att den utlösande faktorn är känd. När den immunologiska toleransen för gluten i kosten går förlorad korsreagerar immunsystemet med proteiner i tunntarmslemhinnan. Detta leder till tarmsymtom p.g.a. lokal inflammation men också symtom från resten av kroppen t.ex. p.g.a. otillräcklig absorption av näringsämnen såsom vitamin B12, kalcium, och järn.

Svensk Gastroenterologisk Förening rekommenderar att screening för celiaki erbjuds 1) de med symtom på sjukdomen och 2) de som tillhör en riskgrupp. Då börjar man med analys av autoantikroppar i blodprov. I första hand analyseras IgA mot vävnadstransglutaminas (tTG). Positivt resultat har mycket hög specificitet (98-99%) och går allmänhet att lita på men falskt negativa resultat är inte helt ovanligt (sensitivitet runt 90) som kan förklaras av att personen inte kan bilda IgA överhuvudtaget (medfödd IgA-brist är inte jätteovanligt) eller inte hunnit bilda så mycket ännu eftersom IgA-produktionen ofta är mer eller mindre låg under första levnadsåren. Därför tar man alltid redo på om patienten kan bilda IgA med en s.k. IgA-brist-screening innan resultatet för anti-tTG bedöms.

IgA-brist i sig ökar visserligen risken att insjukna i celiaki men ännu viktigare är att man för dessa personer inte kan använda rutintestet transglutaminas-antikroppar. Då behöver man komplettera med IgG-baserad diagnostik, vilket kan ske per automatik på vissa laboratorier efter IgA-brist-screening. Då analyseras IgG mot tTG och/eller IgG mot deamiderat gliadin. Båda dessa analyser har dock högre andel falskt negativa och falskt positiva resultat. Hos barn under två år kan det vara särskilt motiverat att testa för IgG mot deamiderat gliadin eftersom dessa antikroppar ibland uppstår tidigare än autoantikroppar (IgA eller IgG) mot tTG.

Utöver dessa serologiska analyser kan tunntarmsbiopsi och i vissa fall HLA-DQ-typning ge stöd för diagnosen celiaki. HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 har ett mycket högt negativt prediktivt värde, d.v.s. om personen saknar båda dessa alleler är celiaki mycket osannolikt.

Ett diagnostiskt problem som är ganska specifikt för celiaki är att det negativa prediktiva värdet av antikropparna och tunntarmsbiopsin sjunker drastiskt om personen har uteslutit gluten ur kosten en tid före provtagningen. Det är inte bara symtomen på celiaki som försvinner med glutenfri kost utan även autoantikropparna och tarminflammationen som diagnostiken bygger på. I nuläget finns ingen väg runt det utan gluten måste återintroduceras en tid för att man ska kunna vara säker på diagnosen och i förlängningen behovet av glutenfri kost livet ut.

Möjligen kommer man inom en snar framtid kunna diagnostisera celiaki hos personer som inte äter gluten. Ett sätt skulle kunna vara genom att använda sig av s.k. tetramerer, vilket är tillverkade proteiner där HLA-molekyler (fyra stycken) visar upp antigenet så att antigenspecifika T-celler, om sådana finns i patientprovet, kan detekteras med en flödescytometer. Även om autoantikropparna minskar efterhand då inget gluten finns i närheten så kommer tTG-specifika T-celler (det immunologiska minnet) att finnas kvar.

Litteratur

Nationellt vårdprogram för celiaki (svenskgastroenterologi.se)

Leffler DA, et al. Extraintestinal manifestations of coeliac disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Oct;12(10):561-71. doi: 10.1038/nrgastro.2015.131