Etikett: endokrinologi

Kategorier
autoimmun diabetes diagnoser

Autoimmun diabetes

Autoimmun diabetes orsakas av immunologisk toleransförlust i relation till betacellerna i bukspottskörteln och kallas också diabetes mellitus typ 1 (T1DM). Betacellerna utgör majoriteten av cellerna i de s.k. Langerhanska öarna i organet och står för kroppens produktion av insulin.

Det finns fyra autoantigen som primärt har kopplats till betacellsautoimmunitet och som analyseras i klinisk rutin: GAD65, IA-2, insulin, och ZnT8. Antikroppar mot dessa eller andra autoantigen verkar dock inte spela någon större roll i betacellsdestruktionen utan för detta tycks de cytotoxiska CD8 T-cellerna vara viktigast.

Till skillnad från de flesta autoimmuna sjukdomar har immunmodulerande/hämmande behandling hittills inte visat sig påverka sjukdomsförloppet vid T1DM.

Sjukdomens utveckling kan beskrivas i tre steg:

  1. asymtomatisk autoimmunitet mot betacellerna (islet autoimmunity) uppstår
  2. betacellernas dysfunktion och bristen på insulin leder till sämre blodsockerkontroll, som fortfarande är asymtomatisk
  3. symtomatisk T1DM, d.v.s. ökade urinmängder, ökad törst, cellulär energibrist resulterande i nedbrytning av triglycerider och metabolisk acidos.

När personer med hög risk att utveckla T1DM har följts från födseln har det första tecknet på betacellsautoimmunitet varit detektion av dessa autoantikroppar. Det har visat sig att insulin-antikroppar är de som ofta uppträder först (vanligast vid 9-24 månaders ålder) och i annat fall GAD65-antikroppar (vanligast vid 36 månaders ålder). De övriga två, IA-2- och ZnT8-antikroppar uppstår oftast senare och då inte som den första autoantikroppen.

Defekter i de regulatoriska T-cellerna, både till antal och funktion, har kopplats till många autoimmuna sjukdomar men kanske är detta särskilt avgörande vid T1DM eftersom en av de tidigaste autoimmuna manifestationerna vid medfödd brist på dessa celler (vid IPEX-syndromet, läs mer via socialstyrelsen) är just diabetes.

Litteratur

Vallianou NG, et al. Diabetes type 1: Can it be treated as an autoimmune disorder? Rev Endocr Metab Disord. 2021 Dec;22(4):859-876. doi: 10.1007/s11154-021-09642-4

Regnell SE, Lernmark Å. Early prediction of autoimmune (type 1) diabetes. Diabetologia. 2017 Aug;60(8):1370-1381. doi: 10.1007/s00125-017-4308-1

Kategorier
autoimmuna tyreoideasjukdomar diagnoser

Autoimmuna tyreoideasjukdomar

Graves sjukdom (GD) och Hashimotos tyreoidit (HT) är två sjukdomar som orsakas av autoimmunitet riktad mot sköldkörteln. GD kännetecknas av hypertyreos (överfunktion) pga av stimulerande antikroppar riktade mot TSH-receptorn. Hashimotos tyreoidit kännetecknas av autoimmun kronisk inflammation och är en vanlig orsak till hypotyreos (underfunktion).

I sköldkörteln (glandula thyreoidea) utmärker sig TSH-receptorn, enzymet tyreoperoxidas (TPO), och det stora glykoproteinet tyreoglobulin (TG) för hög immunogenicitet och antikroppar riktade mot dessa talar för autoimmun tyreoideasjukdom.

Tyreoideastimulerande hormon (TSH) ska normalt aktivera sköldkörteln för att öka produktionen av sköldkörtelhormon. När mängden sköldkörtelhormon är lagom uppfattar kroppen det och minskar mängden TSH. Vid Graves sjukdom orsakar autoantikropparna riktade mot TSH-receptorn en konstant stimulering av receptorn och en frisättning av tyreoideahormon som inte tar hänsyn till någon feedback-hämning. I sällsynta fall förekommer faktiskt även blockerande TSH-receptor-antikroppar vilket leder till att för lite sköldkörtelhormon bildas, hypotyreos.

Till skillnad från TSH-antikroppar tros inte TPO- eller TG-antikroppar orsaka någon skada eller ha någon funktion i sig. Trots närvaron av dessa autoantikroppar bektraktas sjukdomarna i allmänhet som T-cellsdrivna. Av kända genvarianter som påverkar risken för autoimmuna tyreoideasjukdomar är cirka 70% kopplade till T-celler. Vidare är T-cellsinfiltrationen i tyreoidea påtaglig. Initialt är inflammationen av Th1 typ (speglas t.ex. av ökade nivåer av de Th1-rekryterande kemokinerna CXCL9, CXCL10, och CXCL11 i cirkulationen) men i senare skeden av sjukdomarna sker en övergång till en mer Th2-dominerad inflammation.

Litteratur

Antonelli A, et al. Graves’ disease: Clinical manifestations, immune pathogenesis (cytokines and chemokines) and therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Jan;34(1):101388. doi: 10.1016/j.beem.2020.101388

Kategorier
Addisons sjukdom diagnoser

Addisons sjukdom

Primär binjurebarksvikt kallas också Addisons sjukdom. Den vanligaste orsaken i utvecklade länder är autoimmun Addisons sjukdom (AAD) och i utvecklingsländer är t.ex. tuberkulos en vanlig orsak.

Diagnosen AAD bygger på detektion av autoantikroppar mot binjurebarken. Fram till 1990-talet gjordes detta med indirekt immunofluorescens men efter att 21-hydroxylas identifierades som huvudautoantigenet vid AAD har antigenspecifika metoder blivit de vanligaste.

Även autoantikroppar mot 17-hydroxylas och mot side chain cleavage enzyme (P450scc) förekommer hos vissa med AAD men de är vanligare vid autoimmunt polyendokrint syndrom 1 (APS1) eller autoimmun ooforit.

Autoantikropparna, som inte är patogena i sig, har oftast IgG1 typ vilket antyder att T-celler av Th1-typ är inblandade i destruktionen av binjurebarkvävnad.

De starkast associerade genvarianterna på populationsnivå (från GWAS-studie) inkluderar varianter i HLA-komplexet och AIRE (Eriksson, et al). AIRE kontrollerar uttrycket av kroppsegna proteiner i thymus, och denna genetiska association antyder att bristande centrala toleransmekanismer är avgörande vid utvecklingen av AAD. Även varianter i generna BACH2, CTLA4, och PTPN22 som är etablerade som generellt sjukdomsdrivande vid autoimmuna sjukdomar är kopplade till AAD. De HLA-alleler som tydligast ökar risk för AAD är DQB1*02:01 (oddskvot kring 7) och DQB1*03:02. Dessa är kopplade till varsin större haplotyp DR3-DQ2 respektive DR4-DQ8. De två haplotyperna har synergistisk effekt (interagerar) vilket antyder gemensamma mekanismer.

Majoriteten av de med AAD utvecklar minst en annan autoimmun sjukdom (Dalin, et al). Genetiska riskfaktorer segregerar i tre grupper av autoimmuna sjukdomar: systemiska, organspecifika, och inflammatorisk tarmsjukdom. Vid Addisons sjukdom är risken störst att utveckla en annan sjukdom från gruppen organspecifika, t.ex. Hashimotos tyreoidit, typ I diabetes, vitiligo, eller Graves sjukdom.

Litteratur

Saverino S, Falorni A. Autoimmune Addison’s disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Jan;34(1):101379. doi: 10.1016/j.beem.2020.101379

Eriksson D, et al. GWAS for autoimmune Addison’s disease identifies multiple risk loci and highlights AIRE in disease susceptibility. Nat Commun. 2021 Feb 11;12(1):959. doi: 10.1038/s41467-021-21015-8

Dalin F, et al. Clinical and Immunological Characteristics of Autoimmune Addison Disease: A Nationwide Swedish Multicenter Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Feb 1;102(2):379-389. doi: 10.1210/jc.2016-2522

Kategorier
21-hydroxylas-ak analyser

21-hydroxylas-antikroppar

Autoantikroppar mot 21-hydroxylas definierar autoimmun Addisons sjukdom och detekteras hos 80-90% av alla med primär binjurebarksvikt efter att kända icke-autoimmuna orsaker har exkluderats. Vid fynd av dessa autoantikroppar är vidare diagnostik avseende etiologin till en primär binjurebarksvikt i princip inte nödvändig. Som med många andra diagnostiska autoantikroppar kan nivåerna sjunka under detektionsgränsen när en tid har gått sedan diagnos. Vid autoimmun Addisons kan så många som 50% vara seronegativa 20 år efter diagnos. Med känsligare metoder är dock andelen som förblir seropositiva många år efter insjuknandet betydligt högre (Dalin et al).

Enzymet 21-hydroxylas produceras i binjuren och behövs för bildandet av kortisol och aldosteron. Som parentes kan nämnas att medfödd brist av detta enzym är den vanligaste orsaken till sjukdomen kongenital binjurebarkshyperplasi. Förutom symtom av kortisol- och aldosteronbrist förekommer en virilisering av flickor med sjukdomen p.g.a. att produktionen av förstadier till kortisol kompensatoriskt ökar och i brist på 21-hydroxylas kommer till de stor del omvandlas till androgener. Virilisering av flickor/kvinnor ses inte vid autoimmun Addisons sjukdom.

Litteratur

Husebye ES, et al. Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med. 2014 Feb;275(2):104-15. doi: 10.1111/joim.12162

Dalin F, et al. Clinical and Immunological Characteristics of Autoimmune Addison Disease: A Nationwide Swedish Multicenter Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Feb 1;102(2):379-389. doi: 10.1210/jc.2016-2522