Kategori: diagnoser

Kategorier
diagnoser Sjögrens syndrom

Sjögrens syndrom

Primär Sjögrens syndrom (SS) kännetecknas framför allt av torra ögon och torr mun (Siccasyndromet) men 30-40% har även (eller dominerande) systemiska manifestationer. Uttalad trötthet (fatigue) är mycket vanligt. I övrigt är de systemiska manifestationerna mångfacetterade och SS kan engagera leder, lungor, hud, lever, magtarmkanalen, njurar, och nervsystemet. Risken för lymfom är dessutom förhöjd (5-10%).

Syndromet är uppkallat efter läkaren Henrik Sjögren som under 1930-talet systematiskt redogjorde för sin egna patienter och sammanfattade existerande litteratur. Han disputerade på Karolinska Institutet 1933 men fortsatta inte sin akademiska bana och var senare framförallt verksam i Jönköping.

SS är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av lymfocytär infiltration i och dysfunktion av exokrina körtlar (tår och saliv). Autoantikroppar mot SSA (Ro52 och Ro60) samt SSB (La) är de viktigaste laboratorierfynden men reumatoid faktor detekteras också ofta.

Mycket talar för att B-celler är sjukdomsdrivande vid SS. Tecken på överaktiva B-celler kan ofta observeras såsom: lågt komplement, högt total-IgG, högt beta-2 mikroglobulin, högt fria lätta kedjor, och högt B cell activating factor (BAFF). I blod ses minskade minnes-B-celler (för att de ansamlas i exokrina körtlar). Med tiden bildas ektopiska lymfoida folliklar som tros driva på den lokala inflammatoriska processen och bidra till kronicitet. 

När det visade sig att behandling med rituximab, som slår ut B-cellerna, inte är effektivt för de flesta patienter med SS har intresset för andra immuncellers roll ökat. I tidig sjukdom är det dominerande cellinfiltratet i exokrina körtlar CD4+ T-celler. Den relativa rollen av Th1 och Th17 celler är ännu oklar.

Även typ I interferon tros vara inblandat och sjukdomsdrivande, vilket stöds av associerade riskvarianter i generna IRF5 och STAT4. De starkaste genetiska riskfaktorerna är dock inom HLA-komplexet, framförallt HLA-DRB1*03:01, DQA1*05:01, DQB1*02:01 ökar risken för primär SS.

Nedan följer aktuella klassifikationskriterier i korthet som kan tillämpas då en person uppvisar tecken eller symtom på Sjögrens syndrom inklusive fall där systemiska symtom dominerar vid debut (minst 4 poäng krävs):

  • (3 poäng) lymfocytär inflammation i spottkörtelbiopsi
  • (3 poäng) Anti-SSA (Ro52 eller Ro60)
  • (1 poäng) ögonepiteldefekter påvisade med fluorescein eller liknande
  • (1 poäng) objektiv ögontorrhet
  • (1 poäng) objektiv muntorrhet

Litteratur

Parisis D, et al. Current State of Knowledge on Primary Sjögren’s Syndrome, an Autoimmune Exocrinopathy. J Clin Med. 2020 Jul 20;9(7):2299. doi: 10.3390/jcm9072299

Thalayasingam N, et al. New developments in Sjogren’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2021 Dec 24;60(Suppl 6):vi53-vi61. doi: 10.1093/rheumatology/keab466

Shiboski CH, et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjögren’s Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017 Jan;69(1):35-45. doi: 10.1002/art.39859

Fasano S, et al. Pathogenesis of primary Sjögren’s syndrome beyond B lymphocytes. Clin Exp Rheumatol. 2020 Jul-Aug;38 Suppl 126(4):315-323

Verstappen GM, et al. Th17 cells in primary Sjögren’s syndrome: Pathogenicity and plasticity. J Autoimmun. 2018 Feb;87:16-25. doi: 10.1016/j.jaut.2017.11.003

Imgenberg-Kreuz J, et al. Genetics and epigenetics in primary Sjögren’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2021 May 14;60(5):2085-2098. doi: 10.1093/rheumatology/key330

Kategorier
blåsdermatoser diagnoser

Blåsdermatoser

Autoimmuna blåsdermatoser är en grupp sjukdomar där autoantikroppar har en direkt skadlig verkan. Antikropparna är riktade mot adhesionsmolekyler i hud och slemhinnor. Dessa molekyler behövs för att epitelceller ska kunna haka i varandra och i det underliggande vävnadslagret.

Sjukdomarna delas upp i två huvudtyper beroende på hur djupt i epitelskiktet de angripna adhesionsmolekylerna finns och följaktligen hur djup blåsbildning som uppstår. Vid pemfigus attackeras molekyler som håller ihop epitelcellerna med varandra vilket orsakar ytliga/intraepiteliala blåsor och vid pemfigoid attackeras molekyler som håller fast epitelcellerna i gränsen mellan epidermis och dermis (basalmembranet) vilket orsakar djupare/subepidermala blåsor.

Immunofluorescens vid blåsdermatoser
Indirekt immunofluorescens med reaktivitet (1) vid basalmembranet som vid pemfigoid och (2) intercellulärt som vid pemfigus. Bild: Hannes Lindahl

Pemfigus vulgaris är en allvarlig sjukdom som ofta drabbar något yngre kvinnor. I samma grupp finns också paraneoplastisk pemfigus och den mindre allvarliga pemfigus foliaceus med ytligare exfoliativ erytrodermi.

Bland de subepidermala blåsdermatoserna ingår bullös pemfigoid, som oftast drabbar äldre män, men också graviditetspemfigoid, slemhinnepemfigoid, epidermolysis bullosa acquisita (EBA), och linjär IgA-dermatos.

Den vanligast detekterade autoantikroppen vid pemfigus vulgaris är desmoglein 3, följt av desmoglein 1. Dessa är centrala komponenter av desmosomerna som håller ihop keratinocyterna med varandra. Autoantikropparna infiltrera vävnaden och bildar immunkomplex. Vid pemfigus vulgaris är antikropparna oftast av IgG4-typ och aktiverar därför inte komplement eller immunceller via Fc-receptorer. Troligtvis är det bindningen till desmosomkomponenterna i sig som orsakar blåsbildningen.

Den vanligast detekterade autoantikroppen vid bullös pemfigoid är BP180, följt av BP230. Dessa ingår i hemidesmosomerna som bidrar till vidhäftningen mellan epidermis och dermis.

I klinisk rutin analyseras IgG mot autoantigenen vid blåsdermatoser, liksom de flesta autoimmuna sjukdomar, men IgE mot dessa antigen finns hos de flesta patienter (analyseras inte i klinisk rutin) och eosinofiler dominerar den cellulära infiltrationen i biopsier. Denna typ av inflammation har kallats autoallergi, d.v.s. Th2-polariserad immunaktivering mot autoantigen. Vid både pemfigus vulgaris och bullös pemfigoid tycks T-celler av Th2-typ vara pådrivande, åtminstone avseende antikroppsproduktion, men Th17 gör sannolikt ett betydande bidrag till inflammation och vävnadsskada. Vid bullös pemfigoid ses komplementaktivering i lesionerna vilket inte är typiskt för pemfigus vulgaris.

sjukdomautoantikroppar mot
pemfigus vulgaris (mest i slemhinnor)desmoglein 3, desmocollin 3
pemfigus vulgaris (hud och slemhinnor)desmoglein 3, desmoglein 1
pemfigus foliaceusdesmoglein 1
pemfigus vegetansdesmoglein 3, desmoglein 1, desmocollin 1-3
pemfigus erytematosusdesmoglein 1
pemfigus herpetiformisdesmoglein 3, desmoglein 1, desmocollin 1, desmocollin 3
läkemedels-inducerad pemfigusdesmoglein 1, desmoglein 3
IgA-pemfigusdesmocollin, desmoglein 1, desmoglein 3
bullös pemfigoidBP180, BP230
slemhinnepemfigoidBP180, BP230, α6β4-integrin, laminin 332, kollagen typ VII (IgA förekommer)
epidermolysis bullosa acquisitakollagen typ VII
Dermatitis herpetiformisepidermalt transglutaminas (IgA)
graviditetspemfigoidBP180, BP230
linjär IgA dermatosLAD-1, LABD-97 (båda är fragment av BP180), kollagen typ VII (samtliga IgA)
anti-laminin gamma-1 (p200) pemfigoidLaminin γ1 (subenhet av laminin 311)
Varianter av autoimmuna blåsdermatoser och associerade diagnostiska antikroppar

Fang H, et al. The role of T cells in pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Autoimmun Rev. 2020 Nov;19(11):102661. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102661

Egami S, et al. Autoimmune bullous skin diseases, pemphigus and pemphigoid. J Allergy Clin Immunol. 2020 Apr;145(4):1031 – 1047. doi: 10.1016/j.jaci.2020.02.013

Kategorier
diagnoser reumatoid artrit

Reumatoid artrit

Av okänd anledning angriper immunsystemet kroppens leder vid reumatoid artrit (RA). Det är ledkapselns inre lager, membrana synovialis, som angrips först och synovit är sjukdomens viktigaste kännetecken. Man har observerat att T-celler infiltrerar synovialmembranet tidigt under sjukdomsutvecklingen och har antagit att de är specifikt riktade mot ett autoantigen som ännu är okänt. T-cellerna sätter igång en kronisk autoimmun reaktion som skadar även brosk och underliggande ben. Via cytokiner och prostaglandiner sprids inflammationen och påverkar diffust resten av kroppen. Denna systemiska inflammation tros påtagligt öka risken för andra sjukdomar såsom hjärtkärlsjukdom.

Att identifiera autoantikroppar mot citrullinerade proteiner (anti-CCP) eller autoantikroppar mot IgG-antikroppar, s.k. reumatoid faktor (RF), möjliggör tidigare RA-diagnos och tidigare behandling. Det har visat sig vara mycket viktigt för den fortsatt prognosen att komma in med adekvat behandling tidigt. Utvecklingen rör sig mot att försöka identifiera dessa patienter ännu tidigare vilket ställer höga krav på dessa analysers pålitlighet.

Förutom anti-CCP går det ofta även att detektera autoantikroppar mot andra typer av post-translationellt modifierade proteiner såsom karbamylerade och acetylerade proteiner. Dessa analyser finns ännu inte i klinisk rutin eftersom det är oklart i nuläget vad den informationen skulle tillföra.

Anti-CCP tycks uppträda först av de autoantikroppar som är kopplade till RA och representera troligtvis den första bristen i immunologisk tolerans vid utvecklingen av anti-CCP-positiv RA. Anti-CCP-negativ RA verkar ha en något annorlunda sjukdomsbild och mindre är känt om de underliggande sjukdomsmekanismerna.

Litteratur

van Delft MAM, Huizinga TWJ. An overview of autoantibodies in rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2020 Jun;110:102392. doi: 10.1016/j.jaut.2019

Scherer HU, Häupl T, Burmester GR. The etiology of rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2020 Jun;110:102400. doi: 10.1016/j.jaut.2019.102400

Bartels CM, et al. Changing trends in serious extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis among United State veterans over 20 years. Rheumatology (Oxford). 2010 Sep;49(9):1670 – 5. doi: 10.1093/rheumatology/keq135

Figus FA, et al. Rheumatoid arthritis: Extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev. 2021 Apr;20(4):102776. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102776

Kategorier
autoimmun hepatit diagnoser

Autoimmun hepatit

Autoimmun hepatit (AIH) är en kronisk hepatit men sjukdomen kan debutera som ett skov av akut hepatit eller till och med som fulminant leversvikt.

Indelning baserad på autoantikroppsprofil i AIH typ 1 och 2 är vanligt förekommande där positiv ANA, glatt muskel-antikroppar, och SLA/LP-ak är vanligt vid typ 1 och LKM-1 och LC1 vid typ 2. Stegrat polyklonalt IgG är ett vanligt fynd vid autoimmun hepatit generellt och ingår i diagnoskriterierna. Standardbehandlingen, kortikosteroider och azatioprin, skiljer sig inte åt för de två typerna men typ 2 har generellt sämre prognos.

IgG4-associerad AIH är en mindre etablerad variant. Den ingår i gruppen IgG4-relaterade sjukdomar som kännetecknas av höjde nivåer av IgG4 och IgE samt eosinofili. IgG4-relaterade sjukdomar generellt har mycket skiftande organmanifestationer som antas vara drivna av autoimmunitet.

Det är ofta svårt att diagnostisera AIH pga stor klinisk variabilitet, begränsad specificitet och sensitivitet laboratorietesterna, och att blandbild (overlap) med andra autoimmuna sjukdomar grumlar bilden. Sjukdomsmekanismerna vid AIH är relativt dåligt kartlagda bland annat pga denna kliniska variabilitet samt att ingen djurmodell har hittills gått att ta fram.

Litteratur

European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015 Oct;63(4):971 – 1004. doi: 10.1016/j.jhep.2015.06.030

Mieli-Vergani G, et al. Autoimmune hepatitis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Apr 12;4:18017. doi: 10.1038/nrdp.2018.17

Minaga K, et al. Autoimmune hepatitis and IgG4-related disease. World J Gastroenterol. 2019 May 21;25(19):2308 – 2314. doi: 10.3748/wjg.v25.i19.2308