De systemiska småkärlsvaskuliterna granulomatös polyangit (GPA), mikroskopisk polyangit (MPA), och eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA) är alla starkt associerade med autoantikroppar mot cytoplasmatiska antigen i neutrofila granulocyter (Anti-Neutrophilic Cytoplasmic Antibody, ANCA) och kallas följaktligen för ANCA-associerad vaskulit (AAV).
Fenoment ANCA upptäcktes tidigt men kopplades till vaskultsjukdom först under 80-talet. Länge detekterades dessa autoantikroppar med den strategi som fortfarande är vanligast för ANA, d.v.s. screening med indirekt immunofluorescens (IIF) och därefter testning mot specifika antigen med annan metod. Nu har det visat sig att de antigenspecifika testerna är minst lika bra som klassisk IIF och är numera ofta den första eller enda analysen som görs.
GPA kännetecknas av nekrotiserande granulomatös inflammation som ofta engagerar över och nedre luftvägarna, nekrotiserande vaskulit i små till medelstora kärl, och ofta nekrotiserande glomerulonefrit utan immunkomplex (s.k. pauci-immune necrotizing and crescentic glomeruonephritis).
MPA kännetecknas av nekrotiserande vaskulit i främst små kärl, mycket ofta nekrotiserande glomerulonefrit som ovan men ingen granulomatös inflammation.
EGPA beskrivs ungefär som GPA men med tillägg av eosinofilrik inflammation och association med debut av astma i vuxen ålder. Ökat antal eosinofila granulocyter i blodprov är ett viktigt kännetecken. Vid ANCA-positiv EGPA är glomerulonefrit vanligare.
| vaskulitsyndrom | f.d. namn | ANCA IIF | specificitet |
| GPA | (Wegeners) | cANCA | PR3 |
| MPA | – | pANCA | MPO |
| EGPA | (Churg-Strauss) | seroneg > pANCA > cANCA | seroneg > MPO > PR3 |
En miljöfaktor som tycks påverka specificiteten på ANCA är Staphylococcus aureus. Bakterien uttrycker ett protein som liknar PR3 och en immunreaktion mot bakterien kan leda till korsreaktivitet mot antigenet.
Avseende de genetiska riskfaktorerna har HLA störst påverkan och specifika HLA-alleler har tydligare koppling till antigenspecificitet än vad de har till de olika vaskulitsyndromen.
En av de starkaste genetiska riskfaktorerna utanför HLA-komplexet är varianter i genen för alfa-1-antitrypsin och faktum är att AAV ofta samvarierar med alfa-1-antitrypsinbrist. Läs här för mer information om alfa-1-antitrypsinbrist.
Det kan vara så att ANCA bildas p.g.a. okontrollerad bildning av neutrophil extracellular traps (NET) och bristande degradering av dessa DNA- och proteinkluster. Neutrofilernas bildning av NET (s.k. NETos) innebär att cellen tömmer ut sitt kromatin som ett nät för att fånga in och neutralisera bakterier med mera. PR3 och MPO exponeras i en form som retar immunsystemet och beroende på HLA-uppsättning kan den immunologiska toleransen komma att brytas. Vid inflammation signalerar cytokiner till neutrofiler vilket kan leda till att proteinerna PR3 och MPO uttrycks på cellytan. ANCA binder till dessa och andra änden av antikroppen (Fc-delen) binder till samma cells Fc-receptorer som normalt finns på myeloida cellers yta. Detta tros orsaka överdriven aktivering av neutrofilerna vilket bidrar till kärlskada. Lika uttalad NETos ses inte vid andra typer av vaskulit och det är möjligt att enzymer som följer med vid NETos bidrar till att degradera ANCA och dess immunkomplex vilket möjligen kan förklara den histologiska bilden i njuren, pauci-immune glomerulonephritis, d.v.s. inga antikroppar ses.
I musmodeller har det visats att komplementaktivering via den alternativa vägen bidrar till vaskulit men till synes via en annan effektormekanism än celldöd via membrane attack complex (MAC). Till skillnad från andra anafylatoxiner som bildas vid komplementaktivering kan C5a även aktivera neutrofiler vilket är en möjlig mekanism för dessa observationer. C3a och C5a stiger vid aktiv AAV men dessa analyser är inte tillgängliga som rutinprover.
Det som framförallt särskiljer GPA från MPA är nekrotiserande granulom i luftvägarna. Dessa tros vara orsakade av infektion, möjligen med Staphylococcus aureus, vilket sätter igång makrofagaktivering. Proinflammatoriska effekter av ANCA verkar göra så att den fysiologiska nedreglering av inflammationen brister.
Till gruppen AAV kan även räknas läkemedelsinducerad AAV. Det är oklart hur vanligt detta är men ett stort antal vitt skilda läkemedel har pekats ut (Deshayes, et al).
Litteratur
Bossuyt X, et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov;13(11):683-692. doi: 10.1038/nrrheum.2017
Moiseev S, et al. 2020 international consensus on ANCA testing beyond systemic vasculitis. Autoimmun Rev. 2020 Sep;19(9):102618. doi: 10.1016/j.autrev.2020
Jennette JC, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11. doi: 10.1002/art.37715
Nakazawa D, et al. Pathogenesis and therapeutic interventions for ANCA-associated vasculitis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Feb;15(2):91-101. doi: 10.1038/s41584-018-0145-y
Deshayes S, et al. A Worldwide Pharmacoepidemiologic Update on Drug-Induced Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis in the Era of Targeted Therapies. Arthritis Rheumatol. 2022 Jan;74(1):134-139. doi: 10.1002/art.41902 (kommenterad här)