Metabotropa glutamatreceptorer (mGluR) är G-proteinkopplade receptorer där den intracellulära signalen förstärks via sekundära budbärare. I kontrast till detta är de jonotropa glutamatreceptorerna (NMDA-, AMPA-, och Kainate-receptor) alla ligandstyrda jonkaneler.
Antikroppar mot tre av mGluR har kopplats till olika neurologiska syndrom och cancerassociationer. Av dessa har patienter med anti-mGluR2 beskrivits senast och fortfarande finns bara ett fåtal fall beskrivna.
mGluR1
Antikroppar mot mGluR1 är kopplat till subakut insjuknande i cerebellär ataxi, det vill säga gång- och bålinstabilitet, dysartri, ögonmotorikstörning, extremitetsataxi (Spatola et al, 2020). I hälften av fallen föregår insjuknandet av en viros-liknande prodromalfas. De flesta kommer att senare utveckla manifestationer från andra delar av centrala nervsystemet såsom med beteendeförändring, kognitiv störning, eller dysautonomi, med mera. I 80% av fallen ses tecken på inflammation eller immunaktivering i likvor. Magnetkameraundersökning av hjärnan visar ofta inget avvikande men i andra fall kan cerebellär påverkan och senare i förloppet även atrofi ses.
In vitro- och in vivo-data talar för att mGluR1-antikroppar nedreglerar uttrycket av receptorn på cellytan, hämmar signalering i purkinjeceller, och de facto orsakar patientens ataxi. Patienter med mGluR1-antikroppar svarar åtminstone delvis på immunohämmande behandling. En systematisk översikt från 2023 sammanställde alla för tillfället rapporterade fall, vilket är värdefullt som referens (Khojah et al).
För mGluR1-antikroppar är likvorprov mer användbart än serum. Vid indirekt immunofluorescens på cerebellum ger dessa antikroppar en jämn färgning i stratum moleculare och positiva purkinjeceller. Diagnos bygger främst på cellbaserad assay (CBA), som dock inte finns kommersiellt tillgänglig.
mGluR2
De få fall som finns beskrivna har haft cerebellära symtom och motsvarande fynd på magnetkamera av hjärnan. Antikropparna tros vara patogen och patienterna har hittills förbättrats efter insatt immunoterapi (Ruiz-Garcia et al)
mGluR5
Antikroppar mot mGluR5 är i första hand kopplat till encefalopati med minnesförlust, depression, hallucinationer, och beteendestörning – ett syndrom som beskrevs 1982 som Ophelia syndrome (Carr et al). Patienten i denna ursprungliga rapport hade Hodgkins lymfom och hennes neurologiska symtom gick till största delen över efter att lymfomet framgångsrikt hade behandlats. Orsaken till hennes förbättring antogs vara att det fanns en löslig substans, utsöndrad av lymfomcellerna, som gav upphov till hennes symtom.
Senare har man identifierat fler patienter med Hodgkins lymfom och liknande encefalopati där man också har identifierat antikroppar mot mGluR5. Flera av dessa har blivit återställda neurologiskt efter lymfombehandling utan att någon immunterapi har givits. I takt med att fler patienter med dessa antikroppar har identifieras har det visat sig att de neurologiska manifestationerna även kan vara av annan art (det vill säga omfatta strukturer utanför limbiska systemet) och att samtidig cancer bara föreligger i cirka hälften av fallen och inte enbart är begränsat till Hodgkins lymfom (Spatola et al, 2018).
De flesta har en viros-liknande prodromalfas som föregår insjuknandet. I cirka hälften av fallen ses tecken på inflammation eller immunaktivering i likvor. Normal bild av hjärnan vid magnetkameraundersökning är vanligt alternativt ses ospecifik signalförändring i olika delar av hjärnan. In vitro-data talar för att dessa antikroppar nedreglerar uttrycket av receptorn på cellytan, en effekt som reverseras när antikropparna försvinner.
För mGluR5-antikroppar är likvorprov mer användbart än serum. Vid indirekt immunofluorescens på cerebellum ger dessa antikroppar en färgning av både stratum moleculare och stratum granulare men till skillnad från mGluR1-antikroppar färgas inte purkinjecellerna. Diagnos bygger främst på cellbaserad assay (CBA), som dock inte finns kommersiellt tillgänglig.
Litteratur
Spatola M, et al. Clinical features, prognostic factors, and antibody effects in anti-mGluR1 encephalitis. Neurology. 2020 Dec 1;95(22):e3012-e3025. doi: 10.1212/WNL.0000000000010854
Khojah O, Makkawi S, Alghamdi S. Anti-mGluR1 encephalitis: Case illustration and systematic review. Front Neurol. 2023 Apr 17;14: -1142160. doi: 10.3389/fneur.2023.1142160
Ruiz-García R, et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia and antibodies to metabotropic glutamate receptor 2. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019 Dec 11;7(2):e658. doi: 10.1212/NXI.0000000000000658
Carr I. The Ophelia syndrome: memory loss in Hodgkin’s disease. Lancet. 1982 Apr 10;1(8276):844-5. doi: 10.1016/s0140-6736(82)91887-6
Spatola M, et al. Encephalitis with mGluR5 antibodies: Symptoms and antibody effects. Neurology. 2018 May 29;90(22):e1964-e1972. doi: 10.1212/WNL.0000000000005614