Tarmen är unik på så sätt att den innehåller en oerhörd mängd mikroorganismer i nära anslutning till den största ansamlingen av immunceller i kroppen. Detta ställer stora krav alla aspekter av immunsystemet (barriärer, antimikrobiella peptider, icke-adaptiva leukocyter, och adaptiva lymfocyter).
De två stora sjukdomarna inom gruppen inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Ulcerös kolit kännetecknas av oavbruten ytlig inflammation som börjar i ändtarmen med varierande utbredning som dock alltid är begränsad till tjocktarmen. Vid Crohns sjukdom kan inflammation varvas med sträckor av frisk tarm däremellan. Inflammationen är djupare än vid ulcerös kolit och kan engagera hela mag-tarmkanalen inklusive munhåla.
Trots relativt tydliga kliniska och histopatologiska skillnader är det man känner till om immunopatologin tämligen likartat för de två sjukdomarna och diskuteras ofta tillsammans under begreppet IBD. Denna likhet speglas också av att samma cytokinblockerande läkemedel fungerar vid båda sjukdomarna.
Många av de kända genetiska riskvarianterna för Crohns sjukdom och ulcerös kolit är dessutom gemensamma. De genetiska riskfaktorer som enbart är kopplade till ulcerös kolit är bland annat vissa HLA-alleler och varianter i vissa pattern recognition-receptorer, vilket antyder att antigenspecificitet påverkar vilken sjukdom som utvecklas.
Möjligen kan autoimmunitet vara en mer framträdande mekanism vid ulcerös kolit. T.ex. har korsreaktivitet mellan bakterier och kroppsegna strukturer som uppstår efter tarminfektioner föreslagits.
Antikroppar mot cytoplasmatiska antigen i neutrofiler (ANCA) är en etablerad biomarkör för ulcerös kolit men inte för Crohns sjukdom. Neutrofil infiltration är mer karaktäristiskt för ulcerös kolit men för både sjukdomarna är kalprotektin, som främst produceras av neutrofiler, en viktig markör för sjukdomsaktivitet. Möjligen är det så att vid ulcerös kolit exponeras cytoplasmatiska neutrofilantigen på ett sätt som gör att tolerans bryts och autoimmunitet i form av bland annat perinukleär ANCA (pANCA) uppstår.
IBD uppstår sannolikt åtminstone delvis pga defekt barriärfunktion i tarmepitelet med ökat inflöde av normal tarmflora in i lamina propria (det bindvävsrika och leukocytrika lagret innanför tarmepitelet). En kombination av miljöfaktorer och medfödd svaghet i epitelfunktioner och/eller icke-adaptiva immunfunktioner startar en akut inflammation utan upplösning som i sin tur inleder att dysfunktionellt svar från det adaptiva immunsystemet, d.v.s med immunologiskt minne. I tidig sjukdom ter sig det adaptiva immunsvaret som en akut infektiös kolit med Th1-polarisering men med tiden ersätts det av en kronisk och mer Th2- och Th17-polariserad process. Det kan vara så att Crohns sjukdom drivs mer av Th-celler som uttrycker både IFNγ och IL-17 medan ulcerös kolit drivs mer av Th2. Blockering av IL-23 (viktig vid differentieringa av bland annat Th17-celler) är effektivt vid IBD men sannolikt inte genom att minska IL-17-signalering. Till skillnad från psoriasis, där blockering av IL-17 och dess patologiska proliferativa inverkan på keratinocyter, är effektivt har samma behandling inte varit framgångsrik vid IBD där den proliferativa/skyddande effekten av IL-17 på tarmepitelet sannolikt behövs.
Litteratur
Moiseev S, et al. 2020 international consensus on ANCA testing beyond systemic vasculitis. Autoimmun Rev. 2020 Sep;19(9):102618. doi: 10.1016/j.autrev.2020
Graham DB, Xavier RJ. Pathway paradigms revealed from the genetics of inflammatory bowel disease. Nature. 2020 Feb;578(7796):527-539. doi: 10.1038/s41586-020-2025-2
Torres J, et al. Serum Biomarkers Identify Patients Who Will Develop Inflammatory Bowel Diseases Up to 5 Years Before Diagnosis. Gastroenterology. 2020 Jul;159(1):96-104. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.007
Kaur A, Goggolidou P. Ulcerative colitis: understanding its cellular pathology could provide insights into novel therapies. J Inflamm (Lond). 2020 Apr 21;17:15. doi: 10.1186/s12950-020-00246-4
Neurath MF. Targeting immune cell circuits and trafficking in inflammatory bowel disease. Nat Immunol. 2019 Aug;20(8):970-979. doi: 10.1038/s41590-019-0415-0