Alla immunoglobuliner (Ig) har samma principiella uppbyggnad: 2 tunga kedjor (50-70 kDa) och två lätta kedjor (23 kDa). Den variabla delen av en lätt kedja och den variabla delen av en tung kedja bildar tillsammans den del av antikroppen (complementary determining region) som binder specifikt till ett antigen. Det finns alltså två av dessa bindningsställen på varje immunoglobulin/antikropp och de är i princip alltid likadana. Den andra änden av de två tunga kedjorna bildar den så kallade Fc-delen som påverkar antikroppens effektor-funktioner (komplementaktivering, mastcellsaktivering, utsöndring i sekret, placentapassage, med mera).
I de flesta fall mäts immunoglobuliner med en viss specificitet för att påvisa immunitet mot infektiösa agens eller för styrka misstanke om autoimmun sjukdom eller allergi, men även den totala serumkoncentrationen av immunoglobuliner är kliniskt intressant. Koncentration kan bestämmas med t.ex. nefelometri eller turbidometri. Med elfores får man en ungefärlig koncentration av de olika Ig-klasserna (IgG, IgM, m.m.) men även en bedömning av om det finns en polyklonal, oligoklonal, eller monoklonal expansion bland någon av dessa Ig-klasser.
IgG
IgG är den viktigaste Ig-klassen för vårt immunförsvar men även den i särklass vanligaste klassen bland autoantikroppar som orsakar sjukdom. Det finns ungefär lika mycket IgG intravaskulärt som extravaskulärt. Halveringstiden är cirka 23 dagar. IgG transporteras aktivt över placentan till fostret. Dessa maternella antikroppar utgör ett viktigt skydd under de första månaderna efter förlossningen men kan även orsaka hemolys om modern är immuniserad mot ett blodgruppsantigen som finns på fostrets röda blodkroppar.
En övergående oligoklonal expansion är typiskt vid infektioner (särskilt virala) medans kvarstående oligoklonal expansion kan ses vid maligna processer. En låggradig monoklonal expansion (M-komponent) är ett ganska vanligt fynd hos äldre och behöver bara följas upp enligt riktlinjer medan en kraftigare M-komponent inger misstanke om myelom. En polyklonal IgG-expansion utan motsvarande ökning av andra Ig-klasser ses oftare vid vissa sjukdomar såsom: autoimmun hepatit, SLE, och abscesser. En måttlig sänkning av IgG (i intervallet 4-7 g/L) ses vid en mängd olika tillstånd men brukar inte i sig öka infektionskänsligheten. Ännu lägre nivåer talar mer för hematologiska sjukdomar eller immunbristsjukdomar och innebär ökad risk för infektioner. IgG har fyra subklasser:
IgG1 utgör cirka två tredjedelar av totalmängden IgG. De är riktade framför allt mot proteinantigener och aktiverar komplement effektivt.
IgG2 utgör cirka en fjärdedel av totalmängden IgG. De är riktade framför allt mot polysackaridantigener och brist kan leda till ökad känslighet för kapselbärande bakterier. IgG2 Aktiverar inte komplement effektivt.
IgG3 utgör cirka 7% av totalmängden IgG. De aktiverar komplement effektivt och är den vanligaste selektiva IgG-subklassbristen.
IgG4 utgör cirka 3% av totalmängden IgG. Sänkt nivå av IgG4 saknar klinisk relevans.
Subklassen IgG4 är speciell eftersom bindningen mellan de två tunga kedjorna tillåter att antikropparna byter halvor med varandra vilket leder till bispecifika antikroppar (Perugino et al). De kan betraktas som funktionellt monovalenta och immunologiskt inerta eftersom effektor-mekanismer kräver korsbindning. Man tror att IgG4 utvecklades som ett anti-inflammatoriskt skydd vid kronisk antigenstimulering och IgE-sensibilisering. Vid allergenspecifik immunoterapi ser man mycket riktigt en ökning av antigenspecifikt IgG4 som korrelerar med framgångsrik behandling.
Förhöjda nivåer kan tyda på IgG4-relaterad sjukdom som har ett brett spektrum av manifestationer som grupp betraktat.
Vissa autoimmuna sjukdomar kännetecknas av autoantikroppar av IgG4-subklass:
- Myastenia gravis med MuSK-antikroppar
- CIDP med antikroppar mot nodala/paranodala antigen
- Autoimmun encefalit med antikroppar mot LGI-1 eller CASPR2
- Neurologisk sjukdom associerad med IgLON5-ak
Till skillnad från många antikroppsdrivna neurologiska sjukdomar svarar dessa inte bra på intravenös immunoglobulinbehandling (IVIG). De immunologiska mekanismer som IVIG hämmar är helt enkelt inte inblandade i IgG4-driven sjukdom (Dalakas, 2022).
IgM
Cirka 80% av allt IgM i kroppen finns i blodbanan. IgM finns mest i form av en stor pentamer som alltså har sammanlagt tio bindningsställen. Detta gör att IgM lätt kan korsbinda antigen vilket bl.a. innebär snabb undanröjning av dessa antigen i retikuloendoteliala systemet (d.v.s. av fagocyter). IgM aktiverar komplementsystemet effektivt.
Vid vissa sjukdomar ses en mer eller mindre selektiv stegring av polyklonalt IgM, t.ex. primär biliär kolangit, och vissa virala eller tropiska infektioner. Waldenströms sjukdom karaktäriseras av en monoklonal stegring av IgM. Hyper-IgM-syndromet är en form av primär immunbrist där orsaken är utebliven klassbyte (class switch), oftast pga störning i CD40-CD40L-interkationen mellan T-hjälparceller och B-celler.
IgA
IgA finns i blodet men i ännu högre grad i slemhinnor där de har sina viktigaste funktioner. IgA-brist är vanligt (cirka 1/600) men är utan konsekvenser för de allra flesta. En mindre del av de med IgA-brist har dock märkbart ökad infektionskänslighet (främst virus- och tarminfektioner) och/eller ökad förekomst av autoimmuna sjukdomar.
Lågt IgA är vanligt under de första åren i livet och en definitiv IgA-brist-diagnos bör inte ställas före 12 års ålder. Cirka 1:50 utvecklar senare tillståndet variabel immunbrist (CVID), med bland annat sänkning av IgG.
En relativt stor andel av de med IgA-brist utvecklar (allo)antikroppar mot IgA. Tidigare har man varit mycket noga med att inte ge plasma (som normalt alltid innehåller IgA) till dessa personer. Numera anser många att plasma kan ges som vanligt så länge inte personen har haft en misstänkt reaktion vid tidigare transfusion av plasmainnehållande blodkomponent. Finns misstanke om tidigare reaktion på plasmainnehållande blodprodukt kan plasma från givare som också har IgA-brist ges istället.
IgD
IgD analyseras inte lika ofta som de övriga antikropps-klasserna. De viktigaste indikationerna är hyper-IgD-syndrom (HIDS) och IgD myelom. En defekt i genen för mevalonatkinas (MVK) orsakar HIDS som ingår i sjukdomsgruppen periodiska febersyndrom. Högt IgD vid upprepad provtagning (ofta även stegrat IgA) stödjer diagnosen.
Litteratur
Perugino CA, Stone JH. IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol. 2020 Dec;16(12):702-714. doi: 10.1038/s41584-020-0500-7
Dalakas MC. IgG4-Mediated Neurologic Autoimmunities: Understanding the Pathogenicity of IgG4, Ineffectiveness of IVIg, and Long-Lasting Benefits of Anti-B Cell Therapies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Nov 29;9(1):e1116. doi: 10.1212/NXI.0000000000001116