antifosfolipidsyndrom

Systemisk lupus erythematosus (SLE) utmärker sig bland de autoimmuna sjukdomarna för den mångfald av olika autoantikroppar som utvecklas. Antikropparna och dess antigen bildar immunkomplex som orsakar vävnadsskada i hud, njurar, och andra organ, bland annat genom att de aktiverar komplementsystemet.

Diagnoskriterier finns formellt inte för SLE men i praktiken krävs det i allmänhet SLE-liknande manifestationer i minst två organsystem och serologi (autoantikroppar) som talar för SLE. Klassifikationskriterier finns och dessa tas fram specifikt för att inkludera en relevant och homogen patientgrupp i kliniska studier. Klassifikationskriterierna uppdaterades 2019, delvis med syftet att inkludera fler patienter med tidig SLE (Aringer, et al). I dessa kriterier är positiv ANA ett strikt ingångskriterium varefter olika organmanifestationer samt laboratoriefynd ger ytterligare poäng. Avseende immunologiska analyser tas i dessa kriterier hänsyn till kardiolipin-ak, Beta2-glykoprotein I-ak, lupus antikoagulans (samtliga dessa är associerade med antifosfolipidsyndrom), låga nivåer av komplementfaktorerna C3 eller C4, samt ANA-specificiteterna dubbelsträngat DNA-ak och Smith-ak som båda är mycket typiska för SLE. Det finns ett flertal andra autoantikroppar som ofta detekteras vid SLE och kan styrka diagnosen men de flesta av dem har lägre specificitet, d.v.s. detekteras relativt ofta även vid andra sjukdomar.

Litteratur

Aringer M, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1151-1159. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214819

Dörner T, Furie R. Novel paradigms in systemic lupus erythematosus. Lancet. 2019 Jun 8;393(10188):2344-2358. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30546-X

Antifosfolipidsyndrom (APS) definieras som stabil närvaro (>12 veckor) av någon av ”kriterie-autoantikropparna”: IgG eller IgM mot kardiolipin, IgG eller IgM mot beta-2-glykoprotein I (B2-GPI), eller positivt resultat i det funktionella testet lupus antikoagulans. Utöver det ska även minst ett av de kliniska kriterierna trombos eller graviditetsmorbiditet uppfyllas.

Av alla diagnostiska autoantikroppar utmärker sig dessa just för kravet på stabil närvaro. Anledningen är att icke-trombogena antifosfolipidantikroppar detekteras ofta men övergående vid virusinfektioner, maligniteter, viss läkemedelsbehandling, och ibland även hos helt friska. Dessa tillfälliga autoantikroppar är ofta av IgM-typ. Detektionen av dessa autoantikroppar har åtminstone tidigare i relativt hög grad berott på undermåliga metoder med både falska negativa och falska positiva resultat (Pierangeli et al).

Autoantikroppar mot kardiolipin har en lång historia som sträcker sig tillbaka till början av 1900-talet med det syfilis-test som August von Wassermann tog fram (Wassermanns reaktion, WR). Hans mål var att extrahera syfilis-antigen från levern tagen från syfilis-smittade embryonala kor för detta test. Senare visade det sig att antigenet som användes var fosfolipider, men det fungerade för att diagnostisera syfilis i alla fall. Karl Landsteiner ersatte snart detta antigen med extrakt från kohjärta (i testet Venereal Disease Laboratory Test, VDRL) och antigenet har sedan dess fått heta kardiolipin (kardio = hjärta). Dessa tester har ingen roll i syfilisdiagnostik längre dock. Det som med tiden har utkristalliserats som APS började med systematiska observationer att “falskt positiva” syfilistest var kopplade till autoimmun sjukdom (SLE), förlängd koagulationstid i labprover (lupus antikoagulans), tromboser, och missfall (APS).

Det viktigaste antigenet som trombogena APS-ak binder till är B2-GPI, en fosfolipid-bindande kofaktor. B2-GPI-dimerer finns fritt men binder som monomerer till fosfolipider varpå kryptiska epitoper exponeras. De patogena antikropparna binder till dessa epitoper och när en antikropp har korsbundit två B2-GPI-molekyler på cellytan uppstår den trombogena effekten. Men i allmänhet verkar det krävas ytterligare en trombogen faktor (“second hit”) för att förskjuta balansen mot manifest trombos.

Kardiolipinantikroppar binder ett mer komplext antigen bestående av både fosfolipider och B2-GPI och metoder för att detektera anti-B2-GPI har på olika sätt isolerat B2-GPI med kryptiska epitoper exponerad. Standard-metod för detektion av anti-B2-GPI är ELISA men alternativ finns (Fluoroimmunoassay, kemiluminesens, ALBIA). Lineblot bör endast användas som bekräftande test. Trippelpositiv APS (B2-GPI-ak, kardiolipin-ak, samt lupusantikoagulans) innebär en högre trombos- och/eller missfallsrisk. Det har spekulerats om trippelpositivitet är en markör för B2-GPI-ak med högre koncentration/aviditet.

Generellt kan man säga att kardiolipin-ak har högre sensitivitet och B2-GPI-ak har högre specificitet för diagnosen APS. Det är etablerat att B2-GPI-ak av IgG-typ är en bättre diagnostiska markör än IgM och det har diskuterats om den ska utgå från diagnoskriterierna.

Litteratur

Bettacchioli E, et al. News and meta-analysis regarding anti-Beta 2 glycoprotein I antibodies and their determination. Clin Immunol. 2019 Aug;205:106 – 115. doi: 10.1016/j.clim.2019.06.002

Salma N, et al. Thrombotic risk assessment and analytical performance of the chemiluminescent analyzer IDS-iSYS for the detection of anti-cardiolipin and anti-beta 2 glycoprotein I autoantibodies. Clin Immunol. 2018 Sep;194:92-99. doi: 10.1016/j.clim.2018.07.006

Liu T, et al. ”Non-criteria” antiphospholipid antibodies add value to antiphospholipid syndrome diagnoses in a large Chinese cohort. Arthritis Res Ther. 2020 Feb 21;22(1):33. doi: 10.1186/s13075-020-2131-4

Heikal N, et al. Laboratory Evaluation of Antiphospholipid Syndrome. Am J Clin Pathol. 2019 Oct 7;152(5):638-646. doi: 10.1093/ajcp/aqz085

Pierangeli SS, et al. ’Criteria’ aPL tests: report of a task force and preconference workshop at the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies, Galveston, Texas, April 2010. Lupus. 2011 Feb;20(2):182-90. doi: 10.1177/0961203310395055