NMOSD - klinimm.se

Året 2004 publicerades upptäckten av autoantikroppar hos patienter neuromyelitis optica (NMO). Året därpå rapporterades att dessa antikroppar var riktade mot vattenkanalen akvaporin-4 (AQP4). I och med detta kunde NMO formellt skiljas från MS avseende sjukdomsmekanism.

I rapporten från 2004 (Lennon et al) detekterades autoantikropparna med indirekt immunofluorescens (IIF) på bl.a. mushjärna där reaktivitet sågs i endotel, pia mater, och angränsande glia limitans (astrocytfötter).

AQP4 finns i två isoformer, en längre (M-1) och en kortare (M-23). Antikroppar mot M-23 har bättre känslighet, d.v.s. en större andel av patienter med NMO har dessa antikroppar jämfört med den andra varianten. Efter en tids sjukdom kan antikroppar mot M-1 bildas.

Många olika metoder har utvecklats för att detektera AQP4-antikroppar men detektion med celler som har blivit transfekterade så att de uttrycker AQP4 på cellytan anses vara både känsligast och mest specifikt. Detektion med ELISA förekommer men specificiteten är dålig förutom vid höga antikroppsnivåer.

Akvaporin-4-antikroppar detekterade vid indirekt immunofluorescens med en human cellinje transfekterad så att den uttrycker antigenet på cellytan. Bild: Hannes Lindahl

Även akvaporin-1 (AQP1) kan möjligen vara en markör för NMO men anti-AQP1-positiv NMO har oftast även anti-AQP4. Antikroppar mot myelinoligodendrocytglykoprotein (MOG) har tidigare betraktats som en alternativ markör för NMO men definierar numera en egen sjukdomsentitet, MOG-antikroppsassocierad sjukdom (MOGAD). I cirka 20% av fallen av NMO identifieras ingen autoantikropp.

Litteratur

Lennon VA, et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet. 2004 Dec 11-17;364(9451):2106-12. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17551-X

Williams JP, et al. Aquaporin-4 Autoantibody Detection by ELISA: A Retrospective Characterization of a Commonly Used Assay. Mult Scler Int. 2021 Sep 28;2021:8692328. doi: 10.1155/2021/8692328

Waters PJ, et al. Evaluation of aquaporin-4 antibody assays. Clin Exp Neuroimmunol. 2014 Oct;5(3):290-303. doi: 10.1111/cen3.12107

Sechi E, et al. Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease (MOGAD): A Review of Clinical and MRI Features, Diagnosis, and Management. Front Neurol. 2022 Jun 17;13:885218. doi: 10.3389/fneur.2022.885218

Myelinoligodendrocytglykoprotein (MOG) har varit en stark autoantigenkandidat för olika demyeliniserande sjukdomar sedan 1980-talet då glykoproteinet identifierades som särskilt användbart för att inducera MS-liknande sjukdom i djurmodeller.

Ett flertal studier har nu visat att MOG-ak detekterade med ELISA (där proteinet inte är i korrekt 3D-konformation) är tämligen ospecifika och inte till stor nytta kliniskt. En senare utveckling är cellbaserade testsystem (med korrekt veckat antigen) för detektion av endast konformationsberoende antikroppar. 2007 visades att dessa var vanligare vid akut demyeliniserande encefalomyelit (ADEM) och optikusneurit jämfört med MS. Cirka 30-70 % av det som då betecknades som seronegativ (AQP4-IgG negativ) neuromyelitis optica (NMO) var positiva för MOG-ak med dessa testsystem.

Bäst specificitet har metoder med levande celler transfekterade med MOG, som detekteras med flödescytometri eller fluorescensmikroskopi. I klinisk rutin används dock ofta kommersiella alternativ med fixerade celler som har något lägre specificitet och lägre sensitivitet.

Med tiden har patienterna med neuroinflammation och MOG-ak visat sig vara tillräckligt kliniskt distinkt för att klassificeras som en egen sjukdomsentitet. Numera förespråkas alltså en antikroppsbaserad kategori, MOG-antibody associated disease (MOGAD), som kan ha en av flera kliniska/radiologiska fenotyper (Sechi et al):

optikusneurit
myelit
encefalit
ADEM
NMO spectrum disorder (NMOSD)
eller kombinationer av dessa

Neuropatologiskt är MOGAD mest likt ADEM (och cirka 50% av ADEM är associerat med MOG-ak). Vid MOGAD ses intrakortikala lesioner som inte är typiskt vid MS samt infiltration dominerad av CD4 T-celler och granulocyter jämfört med CD8 T-celler och B-celler som är typiskt vid MS. De långsamt expanderande demyeliniserande placken som är typiska vid MS ses sällan vid MOGAD.

MOG utgör bara 0,05% av proteininnehållet i myelin och finns bara i centrala nervsystemet. MOGAD är associerat med hypertrofiska och välbevarade astrocyter (glios) och demyelinseringen är fokuserad till MOG-rika områden av CNS. Detta står i kontrast till AQP4-positiv NMOSD där extensiv förlust av astrocyter (de celler som uttrycker mest AQP4) är vanligt (Takai et al).

Vid MOGAD och AQP4-positiv NMOSD har cytokinprofilen i likvor och serum en övervikt av Th17-associerade cytokiner och kemokiner (IL-6, IL-17, growth-regulated oncogene-ɑ) till skillnad från MS som har övervikt av Th1-associerade signalmolekyler. Den generella inflammationsmarkören CXCL8 (tidigare IL-8) samt vita blodkroppar är högre i likvor vid de antikroppsmedierade sjukdomarna jämfört med MS. Oligoklonala band detekteras betydligt oftare vid MS.

Anti-MOG detekteras rutinmässigt bara i serumprov men anti-MOG i likvor är likställt med fynd i serum vid klassifikation av MOGAD. Sällsynta fall av MOGAD där anti-MOG bara är detekterbart i likvor har rapporteras (kan kallas seronegativ MOGAD) som dock inte verkar skilja sig från övrig MOGAD. En rimlig rutin är att testa för anti-MOG i likvor endast efter kvarstående klinisk misstanke efter negativt resultat i serum. Viktigt är att antikropparna kan bli odetekterbara en tid efter ett akut skov (30-40% av fallen) så prov från akutskedet kan vara nödvändigt för korrekt diagnos.

Det är fortfarande oklart om antikropparna har en sjukdomsdrivande roll vid MOGAD men den neuropatologiska bilden med komplementdeposition talar för att så är fallet.

Litteratur

Takai Y, et al. Staging of astrocytopathy and complement activation in neuromyelitis optica spectrum disorders. Brain. 2021 Sep 4;144(8):2401 – 2415. doi: 10.1093/brain/awab102