HLA-DQ2 - klinimm.se

Den viktigaste blodprovsanalysen för att ställa diagnosen celiaki (glutenintolerans) är antikroppar av IgA-typ mot vävnadstransglutaminas (tTG). Dessa bildas lokalt i tarmen och kan detekteras där innan de kommer ut i blodet. De nu föråldrade testerna för antikroppar mot retikulin eller endomysium som tidigare användes för att diagnostisera celiaki har senare visat sig binda till just tTG.

Gluten är en del av vete vars viktigaste proteiner utgörs av gliadin och glutenin. I råg och korn finns proteiner som är så lika de i gluten att immunsystemet inte ser skillnaden.

Den del av gliadin som lättast ger upphov till en immunreaktion (den immunodominanta peptiden) presenteras effektivt för T-hjälparceller av antigen-presenterande celler under förutsättning att de på cellytan bär de antigen-presenterande molekylerna HLA-DQ2 eller HLA-DQ8, vilket 30-40% i västvärlden gör. Dock är det bara cirka 1% som får celiaki.

Enzymet tTG förändrar gluten, mer specifikt avlägsnar det amidgrupper från aminosyran glutamin som då blir glutamat. Detta resulterar i deamiderat gliadin, vilket gör det ännu lättare för HLA-molekylerna att presentera gliadin-peptiderna för T-celler.

De aktiverade gluten-specifika T-cellerna är framförallt av T hjälpar (Th)1-fenotyp, vilket bland annat innebär att de producerar mycket gamma-interferon. De hjälper sedan B-celler som har fått en B-cellsreceptor med specificitet för gliadin eller tTG-gliadin-komplex att aktiveras och bli antikroppsproducerande plasmaceller. Gluten/gliadin är centralt, då inga tTG-specifika T-celler har identifierats, däremot kommer tTG-specifika B-celler att aktiveras och bilda tTG-antikroppar.

Enligt den rådande hypotesen aktiveras en T-cell vars T-cellsreceptor är specifik för komplexet tTG-gliadin presenterat på HLA-DQ2 eller HLA-DQ8. En B-cell som är specifik för tTG tar upp ett gliadin-tTG-komplex, processar det, och presenterar en passande peptid för dessa T-celler som i och med detta kan hjälpa B-cellen att bli plasmaceller som producerar IgA eller IgG mot tTG. Trots att det kroppsegna enzymet tTG alltid finns kvar så krävs gluten/gliadin (som kommer med kosten) som bärarmolekyl för att aktivera immunsystemet. Därför försvinner immunreaktivitet, vävnadsskada, och antikroppar efter några månader (minst 12) med strikt glutenfri kost. Men plasmaceller specifika för tTG finns kvar i lamina propria efter flera år av glutenfri kost men de verkar inte utöva någon patogen effekt. Det är sannolikt intraepiteliala cytotoxiska T-celler som utövar den direkta skadan på tarmepitelet i celiaki och antikropparna är bara en markör för immunaktivering.

Förutom att deamidera gluten och göra det mer immunogent så är tTG även ett autoantigen vid celiaki. Normalt finns enzymet intracellulärt men vid inflammation och vävnadsskada frisätts det extracellulärt. Repetitiva glutamin-prolin-rika sekvenser i gliadin bidrar till att de inte spjälkas effektivt i mag-tarmkanalen. De tas upp i tunntarmens lamina propria vilket är lagret i tarmväggen där flest immunceller finns. Möjligen krävs en initial barriärskada i tarmväggen både för att gliadin ska tas tas få tillträde till lamina propria men också för att tTG ska exponeras extracellulärt för immunsystemet.

Detta transglutaminas som egentligen heter transglutaminas 2 ingår i en familj av enzymer och autoantikroppar mot vissa av de andra medlemmarna har intressanta kliniska kopplingar. anti-tTG3 är kopplats till dermatitis herpetiformis och anti-tTG6 är kopplat till gluten-ataxi, två extraintestinala manifestationer av celiaki i huden respektive hjärnan.

antikroppar mot tTG av IgA typ är den känsligaste markören för celiaki men de första åren i livet är totalkoncentrationen av IgA låg och chanserna att identifiera alla sjuka (sensitiviteten) för detta test är då lägre. För personer med IgA-brist (som dessutom har 10-20 gånger ökad risk att utveckla celiaki) är detta test inte användbart. I dessa fall används anti-tTG-IgG istället. Även anti-deamiderat gliadin IgG är ett alternativ med högre sensitivitet hos unga barn.

Litteratur

Maglio M, Troncone R. Intestinal Anti-tissue Transglutaminase2 Autoantibodies: Pathogenic and Clinical Implications for Celiac Disease. Front Nutr. 2020 May 29;7:73. doi: 10.3389/fnut.2020.00073.

Wolf J, et al., Validation of Antibody-Based Strategies for Diagnosis of Pediatric Celiac Disease Without Biopsy. Gastroenterology. 2017 Aug;153(2):410-419.e17. doi: 10.1053/j.gastro.2017.04.023.

Sjukdomen celiaki (glutenintolerans) är unik bland de autoimmuna sjukdomarna i och med att den utlösande faktorn är känd. När den immunologiska toleransen för gluten i kosten går förlorad korsreagerar immunsystemet med proteiner i tunntarmslemhinnan. Detta leder till tarmsymtom p.g.a. lokal inflammation men också symtom från resten av kroppen t.ex. p.g.a. otillräcklig absorption av näringsämnen såsom vitamin B12, kalcium, och järn.

Svensk Gastroenterologisk Förening rekommenderar att screening för celiaki erbjuds 1) de med symtom på sjukdomen och 2) de som tillhör en riskgrupp. Då börjar man med analys av autoantikroppar i blodprov. I första hand analyseras IgA mot vävnadstransglutaminas (tTG). Positivt resultat har mycket hög specificitet (98-99%) och går allmänhet att lita på men falskt negativa resultat är inte helt ovanligt (sensitivitet runt 90) som kan förklaras av att personen inte kan bilda IgA överhuvudtaget (medfödd IgA-brist är inte jätteovanligt) eller inte hunnit bilda så mycket ännu eftersom IgA-produktionen ofta är mer eller mindre låg under första levnadsåren. Därför tar man alltid redo på om patienten kan bilda IgA med en s.k. IgA-brist-screening innan resultatet för anti-tTG bedöms.

IgA-brist i sig ökar visserligen risken att insjukna i celiaki men ännu viktigare är att man för dessa personer inte kan använda rutintestet transglutaminas-antikroppar. Då behöver man komplettera med IgG-baserad diagnostik, vilket kan ske per automatik på vissa laboratorier efter IgA-brist-screening. Då analyseras IgG mot tTG och/eller IgG mot deamiderat gliadin. Båda dessa analyser har dock högre andel falskt negativa och falskt positiva resultat. Hos barn under två år kan det vara särskilt motiverat att testa för IgG mot deamiderat gliadin eftersom dessa antikroppar ibland uppstår tidigare än autoantikroppar (IgA eller IgG) mot tTG.

Utöver dessa serologiska analyser kan tunntarmsbiopsi och i vissa fall HLA-DQ-typning ge stöd för diagnosen celiaki. HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 har ett mycket högt negativt prediktivt värde, d.v.s. om personen saknar båda dessa alleler är celiaki mycket osannolikt.

Ett diagnostiskt problem som är ganska specifikt för celiaki är att det negativa prediktiva värdet av antikropparna och tunntarmsbiopsin sjunker drastiskt om personen har uteslutit gluten ur kosten en tid före provtagningen. Det är inte bara symtomen på celiaki som försvinner med glutenfri kost utan även autoantikropparna och tarminflammationen som diagnostiken bygger på. I nuläget finns ingen väg runt det utan gluten måste återintroduceras en tid för att man ska kunna vara säker på diagnosen och i förlängningen behovet av glutenfri kost livet ut.

Möjligen kommer man inom en snar framtid kunna diagnostisera celiaki hos personer som inte äter gluten. Ett sätt skulle kunna vara genom att använda sig av s.k. tetramerer, vilket är tillverkade proteiner där HLA-molekyler (fyra stycken) visar upp antigenet så att antigenspecifika T-celler, om sådana finns i patientprovet, kan detekteras med en flödescytometer. Även om autoantikropparna minskar efterhand då inget gluten finns i närheten så kommer tTG-specifika T-celler (det immunologiska minnet) att finnas kvar.

Litteratur

Nationellt vårdprogram för celiaki (svenskgastroenterologi.se)

Leffler DA, et al. Extraintestinal manifestations of coeliac disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Oct;12(10):561-71. doi: 10.1038/nrgastro.2015.131