Etikett: komplementsystemet

Kategorier
diagnoser systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus

Systemisk lupus erythematosus (SLE) utmärker sig bland de autoimmuna sjukdomarna för den mångfald av olika autoantikroppar som utvecklas. Antikropparna och dess antigen bildar immunkomplex som orsakar vävnadsskada i hud, njurar, och andra organ, bland annat genom att de aktiverar komplementsystemet.

Diagnoskriterier finns formellt inte för SLE men i praktiken krävs det i allmänhet SLE-liknande manifestationer i minst två organsystem och serologi (autoantikroppar) som talar för SLE. Klassifikationskriterier finns och dessa tas fram specifikt för att inkludera en relevant och homogen patientgrupp i kliniska studier. Klassifikationskriterierna uppdaterades 2019, delvis med syftet att inkludera fler patienter med tidig SLE (Aringer, et al). I dessa kriterier är positiv ANA ett strikt ingångskriterium varefter olika organmanifestationer samt laboratoriefynd ger ytterligare poäng. Avseende immunologiska analyser tas i dessa kriterier hänsyn till kardiolipin-ak, Beta2-glykoprotein I-ak, lupus antikoagulans (samtliga dessa är associerade med antifosfolipidsyndrom), låga nivåer av komplementfaktorerna C3 eller C4, samt ANA-specificiteterna dubbelsträngat DNA-ak och Smith-ak som båda är mycket typiska för SLE. Det finns ett flertal andra autoantikroppar som ofta detekteras vid SLE och kan styrka diagnosen men de flesta av dem har lägre specificitet, d.v.s. detekteras relativt ofta även vid andra sjukdomar.

Litteratur

Aringer M, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1151-1159. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214819

Dörner T, Furie R. Novel paradigms in systemic lupus erythematosus. Lancet. 2019 Jun 8;393(10188):2344-2358. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30546-X

Kategorier
diagnoser hereditärt angioödem

Hereditärt angioödem

Hereditärt angioödem (HAE) är en ärftlig benägenhet att återkommande men på ett oförutsägbart sätt få attacker av svullnad i huden, övre luftvägarna, mag-tarmkanalen, och urinvägarna.

Svullnaden är smärtsam och ger inte klåda eller nässelutslag. Ärftlighetsgången är autosomalt dominant, vilket innebär att varje barn till en förälder med tillståndet har 50% risk att också få det. Orsaken är bristande kontroll på kärlaktiva ämnen, främst bradykinin.

Den vanligaste orsaken är brist på C1-inhibitor (HAE typ I) eller defekt funktion av densamma (HAE typ II). C1-inhibitor är en serinproteashämmare (serpin) som har en hämmande effekt på komplement-, koagulation-, finbrinolys-, och kallikrein-kininsystemen.

För HAE typ I och II orsakas symtomen främst av bradykininfrisättning vilket innebär att läkemedel som används vid allergi inte är verksamma. Istället är akutbehandlingen C1-inhibitor (rekombinant eller framrenat från donerad plasma) alternativt läkemedel som är framtagna för att specifikt hämma kallikrein-kinin-systemet.

Angioödem som är histamindrivet, den vanligaste formen av angioödem och kallas Idiopathic histaminergic acquired angioedema (AAE-IH) på engelska (Grumach et al), är en differentialdiagnos liksom angioödem orsakat av läkemedelsgruppen ACE-hämmare.

Även om symtomen främst orsakas av bradykinin ses ökad komplementkonsumtion, vilket kan utnyttjas för diagnostik. Låga C4-nivåer mellan attackerna har ganska god sensitivitet och kan ge stöd åt diagnosen HAE typ I eller II. Normalt C4 under en attack utesluter i princip HAE typ I eller II. På forskningsbasis har det visats att även tecken på låggradig Th17-inflammation i form av cirkulerande cytokiner föreligger mellan attackerna (Arcoleo et al).

Både nivå och funktion av C1-inhibitor analysers i klinisk rutin och vid relevant klinisk bild kan det fastställa diagnosen HAE typ I respektive HAE typ II. Vid normalt resultat på dessa analyser används termen HAEnC1 (tidigare typ III) där det vanligaste är att ingen genetisk defekt identifieras följt av en defekt i någon av dessa fyra: koagulationsfaktor FXII, plasminogen, angiopoetin 1, eller kininogen 1.

Litteratur

Busse PJ, et al. US HAEA Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Jan;9(1):132-150.e3. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046

Levi M, Cohn DM. The Role of Complement in Hereditary Angioedema. Transfus Med Rev. 2019 Oct;33(4):243-247. doi: 10.1016/j.tmrv.2019.08.002

Ferrara AL, et al. Roles of Immune Cells in Hereditary Angioedema. Clin Rev Allergy Immunol. 2021 Jun;60(3):369-382. doi: 10.1007/s12016-021-08842-9

Arcoleo F, et al. The complex alteration in the network of IL-17-type cytokines in patients with hereditary angioedema. Clin Exp Med. 2018 Aug;18(3):355-361. doi: 10.1007/s10238-018-0499-0

Grumach AS, et al. Angioedema Without Wheals: Challenges in Laboratorial Diagnosis. Front Immunol. 2021 Dec 8;12:785736. doi: 10.3389/fimmu.2021.785736

Kategorier
antifosfolipidsyndrom diagnoser

Antifosfolipidsyndrom

Antifosfolipidsyndrom (APS) kännetecknas av trombos och/eller graviditetskomplikationer tillsammans med stadigvarande förekomst av antifosfolipidantikroppar.

Klassifikationskriterier, framtagna för inklusion av väldefinierade patientgrupper i kliniska studier, finns publicerade och används till stor del även för diagnostik. En uppdatering av dessa kriterier är på gång men inga förändringar avseende laboratorierdiagnostiken kommer införas.

De antikroppstester som ingår i klassifikationskriterierna är:

  • lupusantikoagulans (som egentligen är en screening för alla former av fosfolipidantikroppar)
  • IgG eller IgM mot kardiolipin (en fosfolipid som finns i alla cellmembran)
  • IgG eller IgM mot B2-glykoprotein 1 (som är bundet till kardiolipin)

Ytterligare “non-criteria”-antikroppar är av intresse forskningsmässigt men ingår inte i kriterierna pga brist på evidens, kliniskt värde, eller tillgängliga kommersiella metoder för detektion

Antifosfolipidantikroppar är en generell riskfaktor för trombos, även hos friska och personer med andra sjukdomar. Hos personer med APS innebär närvaro av flera av dessa autoantikroppar högre risk för trombos. Dock är de inte tillräckliga för att sjukdomsmanifestationer ska utvecklas. Man talar om en “two-hit”-modell vid APS där en eller flera andra faktorer behöver samverka med antikropparna. Det är inte väl kartlagt vilka dessa faktorer är men det kan röra sig om infektion, inflammation, eller någon av de etablerade protrombotiska faktorerna såsom p-piller eller immobilisering.

Även i djurmodeller har det visat sig att injektion av fosfolipidantikroppar inte är tillräckligt för att tromboser ska uppstå utan det krävs ytterligare faktorer. Det är oklart vilka celler som påverkas av antikropparna men trombocyter, endotelceller, och monocyter är starka kandidater. Med musmodeller har det även visat sig att den protrombotiska effekten av antikropparna är beroende av LRP8, Annexin A2, och TLR4.

Det finns data både från djurmodeller och människa att komplementsystemet (både klassiska och alternativa vägen) är aktiverat och bidrar patologiskt till graviditetskomplikationer vid APS. Tecken på komplementkonsumption hos APS-patienter och deponering av C4d på placentavävnad har rapporterats.

Litteratur

Schreiber K, et al. Antiphospholipid syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 11;4:17103. doi: 10.1038/nrdp.2017.103

Barbhaiya M, et al. Development of a New International Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria Phase I/II Report: Generation and Reduction of Candidate Criteria. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Oct;73(10):1490-1501. doi: 10.1002/acr.24520

Kategorier
acetylkolinreceptor-ak analyser

Acetylkolinreceptor-antikroppar

Hos cirka 80-90% av alla med myastenia gravis (MG) detekteras autoantikroppar mot acetylkolinreceptorn (AChR). Vid den lindrigare varianten, okulär MG, är det cirka 50% som har dessa antikroppar.

AChR-ak binder till den extracellulära delar av receptorn och hindrar signalering mellan nerv och muskel (den neuromuskulära enheten) vilket orsakar de typiska symtomen vid MG. Antikropparna kan karaktäriseras som antingen bindande eller modulerande, där de senare korsbinder receptorerna vilket gör att de försvinner från cellytan genom endocytos.

Autoantikropparna är polyklonala och av IgG1- eller IgG3-subklass, vilka kännetecknas av att de effektivt aktiverar komplementkaskaden. Komplementhämmare såsom eculizumab (anti-C5) är godkända för behandling av generaliserad anti -AChR-positiv MG.

AChR-ak tycks inte korrelerar med sjukdomsaktivtet i en sådan utsträckning att upprepad mätning är kliniskt meningsfull.

MG utan AChR-ak är antingen seronegativ eller har någon av de andra två etablerade antikropparna MuSK-ak eller LRP4-ak, som båda är betydligt mer sällsynta. Till skillnad från de flesta autoimmuna sjukdomar orsakas MG direkt av autoantikroppar. Därför ligger det nära till hands att anta att synbart seronegativ MG också orsakas av autoantikroppar men som vi inte detekterar med nuvarande metoder.

Guldstandard för detektion av anti-AChR är radioimmunoassay (RIA). Den klassiska metoden gick ut på att suspension av human muskelvävnad inkuberades med radioaktivt inmärkt bungarotoxin (ormgift som orsakar paralys genom att binda till AChR) och patientserum. Om autoantikroppar mot AChR finns i serumprovet binder det till AChR-toxin-komplexen. Sedan tillsätts en sekundär antikropp riktad mot humant IgG vilket då orsakar precipitat (utfällning) vid positivt resultat. Detta kan sedan isoleras genom centrifugering och mängden radioaktivitet mäts med gammaräknare som ett mått på mängden AChR-ak. Som alternativ finns ELISA-baserade metoder men dessa har inte riktigt samma sensitivitet.

Sjukdomsorsakande AChR-ak kan antingen blockera bindningsstället för acetylkolin eller korsbinda flera receptorer så att de endocyteras vilket i båda fallen leder till minskad signalering. Med vanliga kliniska tester detekteras även autoantikroppar som enbart binder till receptorn utan att påverka funktionen. Med odlade muskelceller kan autoantikropparnas funktion undersökas genom att tillsätta patientserum och sedan detektera antalet fria bindningsställen för radioaktivt inmärkt bungarotoxin. Funktionella autoantikroppar kan då kompetitivt släcka ut den radioaktiva signalen. Denna typ av tester finns dock inte i klinisk rutin.

Litteratur

Lindstrom JM, et al. Antibody to acetylcholine receptor in myasthenia gravis. Prevalence, clinical correlates, and diagnostic value. Neurology. 1976 Nov;26(11):1054-9. doi: 10.1212/wnl.26.11.1054

Waters P, et al. Detection methods for neural autoantibodies. Handb Clin Neurol. 2016;133:147-63. doi: 10.1016/B978-0-444-63432-0.00009-8

Lee I, Sanders D. Rethinking the utility of acetylcholine receptor antibody titer as a pharmacodynamic biomarker for myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2021 Oct;64(4):385-387. doi: 10.1002/mus.27381

Shelly S, et al. Improving accuracy of myasthenia gravis autoantibody testing by reflex algorithm. Neurology. 2020 Dec 1;95(22):e3002-e3011. doi: 10.1212/WNL.0000000000010910

Jiao L, et al. Eculizumab treatment for myasthenia gravis subgroups: 2021 update. J Neuroimmunol. 2022 Jan 15;362:577767. doi: 10.1016/j.jneuroim.2021.577767

Dalakas MC. Role of complement, anti-complement therapeutics, and other targeted immunotherapies in myasthenia gravis. Expert Rev Clin Immunol. 2022 Jul;18(7):691-701. doi: 10.1080/1744666X.2022.2082946