VGKC - klinimm.se

Efter LGI1 är CASPR2 den näst vanligaste specificiteten för de antikroppar som tidigare tillsammans tolkades som antikroppar mot spänningskänsliga kaliumkanaler, VGKC (Irani et al, Michael et al).

Förutom klassisk limbisk encefalit (minnesstörning, konfusion, temporallobsepilepsi, m.m.) är CASPR2-antikroppar även kopplat till Morvans syndrom som kännetecknas av symtom från:

centrala nervsystemet såsom encefalopati, insomni, hallucinationer, konfusion, och minnesstörning
perifera nervsystemet i form av hyperexcitabilitet som leder till kontinuerlig aktivitet i muskelfibrer (neuromyotoni), känselbortfall, neuropatisk smärta, och nedsatta reflexer samt även från
autonoma nervsystemet manifesterat som autonom instabilitet med överdriven svettning och salivproduktion, feber, palmoplantara erytem, förstoppning, högt blodtryck, arytmier, och i sällsynta fall hyponatremi på grund av SIADH (Comperat et al, Masood et al).

Cirka 20% har en associerad tumör, vanligen tymom. I typfallet är patienten en man mellan 60-70 år men pediatriska fall av CASPR2-associerade neurologiska syndrom förekommer (Wu et al).

I perifera nervsystemet är CASPR2 lokaliserat till juxtaparanodala regionen av myeliniserada axon där de behövs för korrekt uttryck av kaliumkanaler (så kallade VGKC). Huruvida CASPR2-antikropparna är direkt patogena i perifera nervsystemet är oklart men CASPR2 uttrycks även i centrala nervsystemet och experimentella data stödjer en direkt patogen effekt av antikropparna där.

CASPR2-antikroppar är associerat till HLA-DRB1*11:01.

Serum- och likvorprov anses vara lika användbara för att påvisa CASPR2-antikroppar. Detektion av dessa antikroppar baseras främst på cell-baserad assay (CBA), som finns kommersiellt tillgänglig. Vid indirekt immunofluorescens på cerebellum ger CASPR2-antikroppar en finkornig färgning av stratum moleculare och en fläckig färgning av stratum granulosum vilket är likt mönstret vid LGI1-antikroppar.

Litteratur

Comperat L, et al. Autoimmune neuromyotonia. Curr Opin Neurol. 2022 Oct 1;35(5):597-603. doi: 10.1097/WCO.0000000000001104

Masood W, Sitammagari KK. Morvan Syndrome. 2022 Jun 21. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 29939664.

Irani SR, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain. 2010 Sep;133(9):2734-48. doi: 10.1093/brain/awq213

Michael S, Waters P, Irani SR. Stop testing for autoantibodies to the VGKC-complex: only request LGI1 and CASPR2. Pract Neurol. 2020 Oct;20(5):377-384. doi: 10.1136/practneurol-2019-002494

Wu L, et al. CASPR2 antibody associated neurological syndromes in children. Sci Rep. 2023 Feb 6;13(1):2073. doi: 10.1038/s41598-023-28268-x

Det som tidigare tolkades som antikroppar riktade mot spänningskänsliga kaliumkanaler (VGKC) har senare visat sig vara antikroppar mot LGI1 i de flesta fall och annars mot CASPR2. Dessa två är inte receptorer i sig utan cellyteproteiner som är associerade med VGKC (Irani et al).

LGI1-antikroppar är främst kopplat till limbisk encefalit men har även några distinkta särdrag: patienterna är oftast män och utöver klassiska symtom vid limbisk encefalit (minnesstörning, konfusion, temporallobsepilepsi, m.m.) utvecklar många hyponatremi, REM-sömnrubbning, och så kallade faciobrachial dystonic seizures (FDS). FDS innebär frekventa ryckningar i en arm och ofta samma sidas ansiktshalva.

LGI1-antikroppar är patogena och leder till neuronal hyperexcitabilitet och minskad synaptisk plasticitet. Tecken på inflammation i spinalvätska eller vid magnetkameraundersökning behöver inte finnas. Återhämtningen är ofta långsam efter insatt immunterapi (Arino et al, van Sonderen et al). En tredjedel av patienterna återhämtar sig fullständigt efter given behandling och övriga har mer eller mindre kvarstående svårigheter.

Ytterligare ett särdrag vid LGI1-encefalit är att antikropparna mestadels är av IgG4-typ, till skillnad från övriga autoimmuna encefaliter där antikropparna främst är av IgG1-typ. Av detta skäl är behandling med intravenöst immunoglobulin (IVIG) inte förstahandsval eftersom isotypen IgG4 inte har Fc-beroende effektormekanismer. Men å andra sidan finns inte empiriska tecken på komplementaktivering eller FC-beroende nervcellskada vid t.ex. NMDA-receptorencefalit heller trots att antikropparna vid detta tillstånd är av IgG1-typ.

LGI1-encefalit är tydligt associerat med HLA-haplotypen DRB1*07:01, DQB1*02:02, DQA1*02:01, DRB4 (Mueller et al)

Serum- och likvorprov anses vara lika användbara för att påvisa LGI1-antikroppar. Vid systematisk jämförelse av parade prover har negativa resultat förekommit i viss utsträckning med både serum och likvor som provmaterial (Arino et al). LGI1-antikroppar detekteras i första hand med cell-baserad assay (CBA), som finns kommersiellt tillgängligt. Vid indirekt immunofluorescens på cerebellum ger dessa antikroppar en finkornig färgning av stratum moleculare och en fläckig färgning av stratum granulosum vilket är likt mönstret vid CASPR2-antikroppar.

Litteratur

Mueller SH, et al. Genetic predisposition in anti-LGI1 and anti-NMDA receptor encephalitis. Ann Neurol. 2018 Apr;83(4):863-869. doi: 10.1002/ana.25216

Ariño H, et al. Anti-LGI1-associated cognitive impairment: Presentation and long-term outcome. Neurology. 2016 Aug 23;87(8):759-65. doi: 10.1212/WNL.0000000000003009

van Sonderen A, et al. Anti-LGI1 encephalitis: Clinical syndrome and long-term follow-up. Neurology. 2016 Oct 4;87(14):1449-1456. doi: 10.1212/WNL.0000000000003173