Smith-antikroppar (Sm-ak) och dubbelsträngat DNA (dsDNA) är de två mest specifika serologiska markörerna för diagnosen SLE. Båda antikropparna ger positivt ANA-resultat. I de senaste klassifikationskriterierna från 2019 ger en av dessa autoantikroppar hela 6 poäng av de 10 som krävs för att sjukdomen ska klassificeras som SLE.
Anti-Sm finns ofta före debut av SLE. Den rapporterade prevalensen vid SLE är 5-30% och påverkas mycket av detektionsmetod och etnicitet. Närvaro av anti-Sm vid SLE har inte någon etablerad prognostisk betydelse och, till skillnad från anti-dsDNA, är den inte en etablerad markör för sjukdomsaktivitet.
Ett stort antal av de autoantikoppar som är kopplade till reumatologiska sjukdomar är riktade mot RNA-associerade proteiner (s.k. ribonukleoproteiner, RNP), bland annat de i som ingår i spliceosomen. Spliceosomer finns i cellkärnan på alla celler och har som främsta uppgift att klyva (“splica”) bort de icke-kodande intronerna vid syntesen av mRNA.
Spliceosomen består utav ett antal så kallade små nukleära ribonukleoproteiner (snRNP, kallas ofta “snurp”) som heter U1, U2, U4, U5, och U6 (U för att RNA-molekylerna är uridin-rika). Sm-antigenet (döpt efter Stephanie Smith, patienten som dessa autoantikroppar först beskrevs hos) finns på ett proteinkomplex bestående utav proteiner som formar en ring som ingår i alla fem av dessa snRNP och skyddar RNA-molekyler från degradering. Anti-Sm visar således reaktivitet mot alla snRNP. Av de nio proteinerna som ingår i Sm-komplexet är det antikroppar mot Sm-D1 och Sm-D3 (tillsammans Sm-D) som har visats ha högst specificitet för SLE och används i allmänhet i kommersiella tester.
Ett antal kliniskt viktiga autoantikroppar binder komponenter som är specifika för U1-snRNP. Dessa är anti-RNP 70 (kallas också RNP 68), anti-RNP A, anti-RNP C. Begreppet anti-RNP används kliniskt och innebär autoantikroppar med specificitet för någon av de ingående komponenterna i U1-snRNP.
Detta illustrerar ”nivåer” av ANA-specificitet, från minst specifikt till mest specifikt fynd avseende diagnosen SLE.
positiv ANA < ANA med kornigt mönster < anti-RNP < anti-Sm < anti-Sm-D
Litteratur
Kattah NH, et al. The U1-snRNP complex: structural properties relating to autoimmune pathogenesis in rheumatic diseases. Immunol Rev. 2010 Jan;233(1):126-45. doi: 10.1111/j.0105-2896.2009.00863.x
Irure-Ventura J, López-Hoyos M. Disease criteria of systemic lupus erythematosus (SLE); the potential role of non-criteria autoantibodies. J Transl Autoimmun. 2022 Jan 11;5:100143. doi: 10.1016/j.jtauto.2022.100143
van Beers JJBC, Schreurs MWJ. Anti-Sm antibodies in the classification criteria of systemic lupus erythematosus. J Transl Autoimmun. 2022 Apr 13;5:100155. doi: 10.1016/j.jtauto.2022.100155
RNP-antikroppar är en av specificiteterna som är förenligt med ett kornigt ANA-mönster. Med RNP-ak (anti-RNP) menas i klinisk praktik autoantikroppar riktade mot någon av komponenterna i U1-snRNP, som är en del av spliceosomen.
Anti-RNP anses vara ett krav för sjukdomen mixed connective tissue disease (MCTD), alltså med en sensitivitet på nära 100% men specificiteten är bara cirka 60%. Även 25-40% av SLE-patienter har anti-RNP.
Reaktivitet mot anti-RNP kan delas in i subspecificiteter beroende på vilken del av komplexet som antikropparna binder till. Det är främst de tre U1-snRNP-proteinerna RNP 70, RNP A, och RNP C samt Smith-antigenet (Sm) som är gemensamt för alla snRNP (se Sm-ak). I praktiken är det främst anti-RNP 70 (kallas ibland RNP 68) som ses vid MCTD. RNP A och RNP C förekommer oftare vid SLE. Anti-RNP av IgM-typ är vanligare vid SLE och IgG-typ vid MCTD. Högre nivå RNP-ak är inte kopplat till högre sjukdomsaktivitet vid SLE.
”Nivåer” av ANA-specificitet, från minst specifikt till mest specifikt fynd avseende diagnosen MCTD:
Positiv ANA < ANA med kornigt mönster < anti-RNP < anti-RNP 70 < anti-RNP 70 av IgG-typ
Litteratur
Dima A, et al. The impact of anti-U1-RNP positivity: systemic lupus erythematosus versus mixed connective tissue disease. Rheumatol Int. 2018 Jul;38(7):1169-1178. doi: 10.1007/s00296-018-4059-4
Irure-Ventura J, López-Hoyos M. Disease criteria of systemic lupus erythematosus (SLE); the potential role of non-criteria autoantibodies. J Transl Autoimmun. 2022 Jan 11;5:100143. doi: 10.1016/j.jtauto.2022.100143
Ribosomalt P-antikroppar (Rib-P-ak) binder till ett komplex bestående av några olika fosfoproteiner som ingår i ribosomsubenheten 60S. 60S är den större av de två stora subenheterna som bygger upp ribosomen, det maskineri som utför translationen av mRNA till proteiner i cellen. Rib-P-ak binder alltså antigen i cellens cytoplasma i första hand.
Liksom anti-dsDNA och anti-Sm, detekteras anti-Rib-P nästan bara vid SLE (hög specificitet). Men till skillnad från dessa två har anti-Rib-P inte tagits med i klassifikationskriterier för SLE. En bidragande anledning kan vara att anti-Rib-P dels ger ett cytoplasmatiskt mönster vid ANA-testning och svaras inte ut av alla lab (i strikt mening inte positiv ANA) men också för att vid indirekt immunofluorescens (IIF) på HEp-2 celler är känsligheten generellt låg avseende just dessa antikroppar. Det har rapporterats att 10-47% av alla SLE patienter har anti-Rib-P. Denna stora spridning beror dels på skillnader i etnicitet men också på att olika metoder är olika känsliga. Detta är ett viktigt skäl till kliniska laboratorier bör komplettera IIF på HEp-2 celler för ANA detektion med någon antigenspecifik metod som bland annat säkrare kan detekterar anti-Rib-P.
Den vanligaste kliniska associationen kopplad till SLE och anti-Rib-P är neuropsykiatriska manifestationer såsom psykos och depression, s.k. neuropsykiatrisk lupus. Liksom anti-dsDNA speglar anti-Rib-P sjukdomsaktivitet för SLE och de två antikropparna detekteras ofta tillsammans. Antigenen är inte fysiskt sammanlänkade utan koppling misstänks beror på korsreaktivitet. I övrigt finns kliniska kopplingar till lupusnefrit och SLE-associerad hepatit.
Litteratur
Choi MY, et al. A review and meta-analysis of anti-ribosomal P autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2020 Mar;19(3):102463. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102463
Syntetas syftar här på enzymerna aminoacyl-tRNA-syntetas som har som uppgift att ladda tRNA med en aminosyra inför translation av mRNA till proteiner i ribosomen. På senare tid har det visat sig att denna grupp av enzymer har många andra funktioner, bl.a. i immunsystemet.
Den vanligaste typen av antisyntetassyndrom definieras av autoantikroppen anti-Jo-1 och kallas ibland anti-Jo-1-associerad sjukdom. Jo-1-antigenet är histidyl-tRNA-syntetas som kopplar aminosyran histidin till sin tRNA-molekyl.
En hypotes är att immuniseringen mot histidyl-tRNA-syntetas sker i lungorna, faciliterad av luftföroreningar, rökning, eller luftvägsvirus. Anti-Jo-1 antikroppar kan t.ex. detekteras tidigt i BAL-vätska och dessa korrelerar med förekomst och svårighetsgrad av interstitiell lungsjukdom (Galindo-Feria et al och Notarnicola et al).
Upp till 90% av alla med anti-Jo-1-associerad sjukdom uppvisar den kliniska triaden: artrit, myosit, och interstitiell lungsjukdom. Men vid sjukdomsdebuten är isolerade manifestationer vanliga vilket är en diagnostisk utmaning.
Vid ANA-analys med IIF på HEp-2-celler ger anti-Jo-1 ett cytoplasmatiskt mönster som kan inge misstanke om antisyntetassyndrom men kräver verifiering med antigenspecifik teknik såsom ALBIA (Luminex-typ), ELISA, eller lineblot. Möjligen kan nivån av anti-Jo-1 användas för att följa upp behandlingssvar vid anti-Jo-1-associerad sjukdom.
Grovt räknat har cirka hälften av alla med någon form av antisyntetassyndrom samtidigt anti-Ro52 eller anti-Ro60, och i sammanhanget kallas dessa antikroppar för myositassocierade autoantikoppar till skillnad från myositspecifika autoantikroppar såsom Jo-1, m.m. För dessa patienter innebär anti-Ro52 ökad risk för interstitiell lungsjukdom.
Det finns tjugo olika aminosyror och för varje av dessa finns ett aminoacyl-tRNA-syntetas. Av dessa tjugo har autoantikroppar detekterats mot åtta:
Anti-Jo-1 (histidyl)
Anti-PL-7 (treonyl)
Anti-PL-12 (alanyl)
Anti-EJ (glycyl)
Anti-OJ (isoleucyl)
Anti-KS (asparaginyl)
Anti-Zo (fenylalanyl)
Anti-Ha (tyrosyl)
Andra myositspecifika autoantikroppar (som inte är antisyntetas-autoantikroppar) inkluderar anti-MDA-5. Den är associerad med snabbt förlöpande interstitiell lungsjukdom och efter detektion bör fyndet rapporteras ut utan fördröjning till behandlande läkare för ställningstagande till immunmodulerande behandling. Kliniskt är anti-MDA-5 associerat med tillståndet amyopatiska dermatomyosit d.v.s. utan muskelsymtom men med hudsymtom. Autoantikroppar mot MDA-5, PL-7, och PL-12 utmärker sig för att vara kopplade till högre dödlighet (Läkartidningen. 2022;119:22023).
Myosit med anti-Ku och anti-PM-Scl har rapporterats vara associerat med interstitiell lungsjukdom i 27% respektive 38% av fallen. Anti-PM-Scl är annars främst kopplat till systemisk skleros medan anti-Ku förekommer vid många olika sjukdomar. Vid myosit anses anti-Ku vara ett prognostisk gynnsamt tecken.
Litteratur
Monti S, et al. Clinical spectrum of anti-Jo-1-associated disease. Curr Opin Rheumatol. 2017 Nov;29(6):612-617. doi: 10.1097/BOR.0000000000000434
Opinc AH, Makowska JS. Antisynthetase syndrome – much more than just a myopathy. Semin Arthritis Rheum. 2021 Feb;51(1):72-83. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.09.020
Belizna C, et al. Anti-Ku antibodies: Clinical, genetic and diagnostic insights. Autoimmun Rev. 2010 Aug;9(10):691-4. doi: 10.1016/j.autrev.2010.05.020
Galindo-Feria AS, et al. Proinflammatory Histidyl-Transfer RNA Synthetase-Specific CD4+ T Cells in the Blood and Lungs of Patients With Idiopathic Inflammatory Myopathies. Arthritis Rheumatol. 2020 Jan;72(1):179-191. doi: 10.1002/art.41075
Notarnicola A, et al. Longitudinal assessment of reactivity and affinity profile of anti-Jo1 autoantibodies to distinct HisRS domains and a splice variant in a cohort of patients with myositis and anti-synthetase syndrome. Arthritis Res Ther. 2022 Mar 2;24(1):62. doi: 10.1186/s13075-022-02745-6
Nukleosom-antikroppar tillhör de s.k. non-criteria antibodies som är associerade med SLE men inte ingår i klassifikationskriterierna. Nukleosomen består utav en oktamer av histonproteiner runt vilken dubbelsträngat DNA (dsDNA) är lindat. Histon-antikroppar är ytterligare en non-criteria antibody medan anti-dsDNA ingår i klassifikationskriterierna för SLE. Nukleosom-ak binder varken isolerade histonproteiner eller isolerat dsDNA.
Nukleosom-ak bildas tidigt vid SLE, ofta före autoantikroppar mot histon eller dsDNA. Seroprevalensen hos personer med SLE är 70-90%, d.v.s. högre än för anti-dsDNA. Vidare korrelerar titern minst lika bra med sjukdomsaktivitet om man jämför med anti-dsDNA, som är en mer etablerad aktivitetsmarkör. Nukleosom-ak är därför en värdefull biomarkör för SLE patienter som saknar anti-dsDNA. Anledningen varför de inte ingår i klassifikationskritierna är möjligen att de är något mindre specifika (förekommer ibland även vid systemisk skleros och mixed connective tissue disease) samt för att det komplicerade antigenet gör detektionsmetoderna något mindre pålitliga.
Vid ANA-undersökning ger nukleosom-ak ett homogent mönster när cellerna befinner sig i metafas, precis som andra kromatinassocierade autoantikroppar.
Nukleosom-antikroppar ger en homogen kärnfärgning vid ANA-undersökning. Inför mitos (celldelning) kondenseras kromatinet och antikroppar mot kromatinassocierade antigen såsom nukleosomer ger då upphov till en starkare fluorescens.
Litteratur
Irure-Ventura J, López-Hoyos M. Disease criteria of systemic lupus erythematosus (SLE); the potential role of non-criteria autoantibodies. J Transl Autoimmun. 2022 Jan 11;5:100143. doi: 10.1016/j.jtauto.2022
Histon-antikroppar är främst av intresse på grund av att det har rapporterats att nära 100% av alla med läkemedelsinducerad SLE har dessa autoantikroppar.
Histon-ak är specifikt riktade mot histonproteinerna H2A och H2B. Dock är specificiteten betydligt sämre, så de kan främst användas för att utesluta diagnosen läkemedelsinducerad SLE, eller i alla fall göra den betydligt mindre trolig. Seroprevalensen hos oselekterade SLE-patienter är cirka 60-70% och antikroppsnivåer är inte korrelerade till sjukdomsaktivitet. Det är inte många kliniska laboratorier i Sverige som analyserar dessa antikroppar eftersom kvaliteten på tillgängliga kommersiella tester är låg.
Litteratur
Irure-Ventura J, López-Hoyos M. Disease criteria of systemic lupus erythematosus (SLE); the potential role of non-criteria autoantibodies. J Transl Autoimmun. 2022 Jan 11;5:100143. doi: 10.1016/j.jtauto.2022.100143
C1q-antikroppar binder och blockerar C1q den första komponenten i den klassiska aktiveringsvägen av komplementkaskaden. Efter att C1q bundit till tunga kedjan på minst två antikroppar bundna till sitt antigen (ett immunkomplex) kan efterföljande aktivering av kaskaden ske.
Autoantikroppar mot C1q är associerat med ett flertal autoimmuna sjukdomar men vad dessa har för roll i patogenesen är oklart. C1q-ak detekteras hos:
nästan alla personer med hypokomplementemiskt urtikariellt vaskulitsyndrom (HUVS) som också kallas anti-C1q-vaskulit
Vid samtidig närvaro av antikroppar mot dubbelsträngat DNA (dsDNA) och tecken på komplementkonsumtion är associationen till njurengagemang mycket stark och anti-C1q-nivåer korrelerar i dessa lägen väl med sjukdomsaktivitet just avseende njurarna.
Anti-C1q är kliniskt intressant främst för det höga negativa prediktiva värdet, d.v.s. vid avsaknad av anti-C1q är HUVS eller lupusnefrit mycket osannolika.
C1q-ak detekteras med olika ELISA-metoder. En orsak till att de inte har tagits med i klassifikationskriterier för SLE är att detektionsmetoderna inte har blivit standardiserade.
Kriterier för HUVS, de s.k. Schwartzkriterierna (Schwartz et al), har föreslagits där huvudkriterier är kronisk urtikaria i minst 6 månader och hypokomplementemi. Ofta förekommer även artriter, glomerulonefrit, ögoninflammation, och buksmärta. Vid Chapel Hill Consensus Conference 2012 definierades HUVS som vaskulit, kronisk urtikaria och hypokomplementemi i närvaro av anti-C1q.
Litteratur
Sjöwall C, et al. Epidemiology of hypocomplementaemic urticarial vasculitis (anti-C1q vasculitis). Rheumatology (Oxford). 2018 Aug 1;57(8):1400-1407. doi: 10.1093/rheumatology/key110
Stojan G, Petri M. Anti-C1q in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2016 Jul;25(8):873-7. doi: 10.1177/0961203316645205
Irure-Ventura J, López-Hoyos M. Disease criteria of systemic lupus erythematosus (SLE); the potential role of non-criteria autoantibodies. J Transl Autoimmun. 2022 Jan 11;5:100143. doi: 10.1016/j.jtauto.2022.100143
Orbai AM, et al. Anti-C1q antibodies in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2015 Jan;24(1):42-9. doi: 10.1177/0961203314547791
Schwartz HR, et al. Hypocomplementemic urticarial vasculitis: association with chronic obstructive pulmonary disease. Mayo Clin Proc. 1982 Apr;57(4):231-8
Autoantikroppar mot proliferating cell nuclear antigen (PCNA) detekteras endast hos 1-10% av alla SLE-patienter. Tidigare ansågs PCNA-antikroppar ha hög specificitet för SLE men detta är nu mer ifrågasatt. De är med andra ord ganska ovanliga men när de ses har de relativt högt positivt prediktivt värde för SLE.
Anti-PCNA ger ett karaktäristiskt ANA-mönster på HEp-2-celler, där en kornig fluorescens ses i celler som befinner sig i S-fas och G2-fas men negativ fluorescens i celler som befinner sig i G1-fas. Antigenet är en del av ett protein som är inblandat i DNA-replikation/reparation vars uttryck varierar under cellcykeln.
Steroidbehandling gör ofta dessa antikroppar odetekterbara.
Litteratur
Mahler M, et al. The clinical significance of autoantibodies to the proliferating cell nuclear antigen (PCNA). Autoimmun Rev. 2012 Aug;11(10):771-5. doi: 10.1016/j.autrev.2012.02.012
GAD-antikroppar är både kopplade till autoimmun diabetes och olika neurologiska syndrom. Enzymet glutaminsyredekarboxylas (GAD) är det hastighetsbegränsande steget i syntesen av den hämmande neurotransmittorn GABA. GAD uttrycks inte bara i det centrala nervsystemet utan även i pankreas och andra organ. Två isoformer finns, GAD65 och GAD67 och autoimmunitet kan uppstå mot båda.
Det är anti-GAD65 som används kliniskt. Trots att reaktivitet mot skilda GAD65-epitoper är kopplade till diabetes respektive neurologiska syndrom detekteras antikropparna med samma metoder i klinisk rutin. Till skillnad från GAD-ak som är kopplade till neurologiska syndrom verkar antikropparna vid diabetes inte påverka GABA-systemets funktion.
GAD-ak detekteras vanligen med ELISA men de upptäcks även vid screening för neuronala autoantikroppar på vävnadssnitt (som ofta inkluderar pankreasvävnad just för att lättare identifier dem) och GAD ingår ofta i lineblot-paneler för att bekräfta autoimmun/paraneoplastisk encefalit och dylikt.
Indirekt immunofluorescens med (1) cerebellum- och (2) pankreassnitt där GAD-antikroppar ger reaktivitet i stratum granulosum respektive i de Langerhanska cellöarna.
Vid neurologiska symtom är testning med både serum- och likvorprov relevant och titrarna som ger stöd för diagnos är betydligt högre än de som ses vid diabetes. Vid serum-nivåer av anti-GAD på 10 000 IE/mL kan man förvänta sig att detektera anti-GAD även i likvor. Men det finns starkt stöd för att syntes av anti-GAD innanför det centrala nervsystemet förekommer vid neurologiska syndrom. GAD-antikroppsnivåer är inte kopplade till svårighetsgrad av någon av de associerade sjukdomarna och kan inte användas för att förutspå vilka som svarar på immunoterapi.
Diabetes
Anti-GAD i låga titer är en viktig serologisk markör för autoimmun diabetes (DM-I) och beskrevs under 1980 talet av Åke Lernmark med flera (Baekkeskov et al). Vad enzymet har för roll i pankreas är inte känt.
Bildandet av GAD65-ak är kopplat till HLA-DR3-DQ2. Liksom övriga etablerade diabetes-associerade autoantikroppar (IA2, ZnT8, Insulin) är anti-GAD sannolikt inte patogent. Möjligen är GAD-specifika T-celler patogena dock. Det pågår försök att utveckla antigen-specifik immunoterapi med just GAD i alum för att bevara betaceller, som har visat lovande resultat. Adjuvanten alum skiftar anti-GAD-svaret från Th1 till Th2 vilket ger mindre skadliga T-celler. Th2-immunitet är kopplat till ökad antikroppsproduktion och mycket riktigt får försökspersonerna ökade titrar anti-GAD. Vid isotypspecifik antikroppsanalys ser man dock att anti-GAD IgG1, som är Th1-associerad, minskar.
Neurologiska syndrom
Det första neurologiska syndromet som kopplades till anti-GAD är stiff person syndrome (SPS). Det hette tidigare stiff man syndrome men namnet ändrades delvis för att det oftare är kvinnor som drabbas. SPS kännetecknas av progredierande och fluktuerande rigiditet som kan förklaras av att antikropparna minskar tillgången på GABA som behövs för relaxation av antagonistiska muskler. Detta leder till samtidig kontraktion av agonist och antagonist, därmed stelheten.
Termen stiff person spectrum disorder har introducerats för fall med sjukdomsbild som förutom klassisk rigiditet även omfattar muskelspasmer. Ytterligare en variant är stiff limb syndrome (alternativt fokal/segmentell SPS) där axial muskulatur inte är engagerad.
Standardbehandling är GABA-agonism (benzodiazepiner) för att kompensera för den brist på neurotransmittorn GABA som antas föreligga. Anti-GAD har dock relativt låg sensitivitet och utgör endast ett “minor criterium” för diagnos. Även anti-glycin ɑ1-receptor (GlyRɑ1)-antikroppar ses vid SPS och dessa har möjligen en större sannolikhet att vara patogena då de binder till en extracellulär struktur, och dessa tenderar att oftare svara på immunomodulerande behandling.
Cirka 35% av de med SPS har också autoimmun diabetes (DM typ I) och i mindre utsträckning andra autoimmuna sjukdomar.
På senare tid har allt fler neurologiska syndrom kopplats till GAD-ak, bland annat:
Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus (PERM) som ingår i SP spectrum disorder och är i första hand associerat med anti-GlyRɑ1 men anti-GAD är ganska vanligt förekommande.
cerebellär ataxi. 25% av fallen debuterar med så kallade “brainstem attacks” med övergående dysfunktion. I vissa fall av cerebellär ataxi finns förutom anti-GAD även anti-gliadin men utan enteropati. Det har rapporterats att glutenfri diet kan ha effekt på ataxin.
encefalit (limbisk eller extra-limbisk).
autoimmun epilepsi (utan encefalit). I en kohort med 233 fall av oselekterad epilepsi hade 2,6% anti-GAD antikroppar (Errichiello et al). Begränsas urvalet till temporallobsepilepsi utan känd orsak är seroprevalensen cirka 20%. (Falip et al)
isolerad nystagmus eller annan ögonmotorikstörning
Litteratur
Arif S, et al. GAD-alum immunotherapy in type 1 diabetes expands bifunctional Th1/Th2 autoreactive CD4 T cells. Diabetologia. 2020 Jun;63(6):1186-1198. doi: 10.1007/s00125-020-05130-7
Casas R, et al. Glutamic Acid Decarboxylase Injection Into Lymph Nodes: Beta Cell Function and Immune Responses in Recent Onset Type 1 Diabetes Patients. Front Immunol. 2020 Oct 9;11:564921. doi: 10.3389/fimmu.2020.564921
Baizabal-Carvallo JF. The neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies. J Autoimmun. 2019 Jul;101:35-47. doi: 10.1016/j.jaut.2019.04.007
Tsiortou P, et al. GAD antibody-spectrum disorders: progress in clinical phenotypes, immunopathogenesis and therapeutic interventions. Ther Adv Neurol Disord. 2021 Mar 30;14:17562864211003486. doi: 10.1177/17562864211003486
Baekkeskov S, et al. Autoantibodies in newly diagnosed diabetic children immunoprecipitate human pancreatic islet cell proteins. Nature. 1982 Jul 8;298(5870):167-9. doi: 10.1038/298167a0
Errichiello L, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) in focal and generalized epilepsy: A study on 233 patients. J Neuroimmunol. 2009 Jun 25;211(1-2):120-3. doi: 10.1016/j.jneuroim.2009.04.010
Falip M, et al. Prevalence and immunological spectrum of temporal lobe epilepsy with glutamic acid decarboxylase antibodies. Eur J Neurol. 2012 Jun;19(6):827-33. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03609.x
IA-2-antikroppar är tillsammans med anti-GAD de viktigaste serologiska markörerna för autoimmun diabetes. Autoantikroppar riktade mot de Langerhanska cellöarna i bukspottskörteln, Islet cell antibodies (ICA), identifierades i blodprover från diabetespatienter på 1970-talet med indirekt immunofluorescens. Detta gav starkt stöd åt hypotesen att det finns autoimmuna former av diabetes.
Med tiden har det visat sig att ICA reagerar med mer än ett autoantigen i de Langerhanska cellöarnas betaceller. Insulin-autoantikroppar var den första betacellsspecifika (förutom tymus, där insulin också uttrycks) autoantikroppen som identifierades. På 1990-talet karaktäriserades ett annat autoantigen som sedan kom att kallas islet antigen 2 (IA-2). Antikroppar med det separata antigenet IA-2β förekommer också men utvecklas troligtvis genom s.k. epitope spreading efter IA-2-ak. Båda ingår i familjen tyrosinfosfataser och är transmembranära signaleringsmolekyler som tros påverka insulinsekretion men antikropparna binder enbart intracellulära epitoper. Upp till 80% av nydiagnostiserade har IA-2-ak.
Liksom för övriga etablerade diabetes-associerade autoantigen (GAD, Insulin, ZnT8) används anti-IA-2 i första hand när diagnosen ska ställas. Men de har även andra möjliga tillämpningar:
för att förutspå insjuknande (främst hos individer med hög typ 1 diabetes-risk)
som prognostisk markör efter pankreas- eller pankreasö-transplantationer
som surrogatmarkör för behandlingseffekt vid experimentella terapier för diabetesprevention
Anti-IA-2 är sällan den första autoantikroppen som utvecklas hos en typ 1 diabetiker, det brukar istället vara antikroppar mot insulin och/eller GAD.
Anti-IA-2 är associerat med HLA-haplotypen DR4-DQB1*0302.
