Autoantikroppar mot citrullinerade peptider eller proteiner (ACPA) detekteras nästan bara hos personer som har eller kommer att utveckla reumatoid artrit (RA), d.v.s. det är en mycket användbar och sjukdomsspecifik biomarkör.
Dessa antikroppar detekteras i allmänhet med kommersiella kit från olika företag som alla använder samma patenterade och hemliga sammansättning av cykliska citrullinerade peptider (CCP). De bygger på CCP version 2 (CCP2) som togs fram genom att miljontals peptider testades mot serumprover från RA-patienter. Ett urval av de peptider som hade de bästa diskriminativa egenskaperna valdes ut för att ingå i testet. Peptiderna görs cykliska för att det förbättrar antikropparnas bindning till de citrullinerade epitoperna.
Det finns även kit som bygger på andra antigen för att detektera ACPA, t.ex. CCP3, muterat och citrullinerat vimentin (MCV), citrullinerat filaggrin från råtta, och ett citrullinerat EBV-protein (VCP2). Med undantag för CCP3, fungerar tester med dessa antigen överlag sämre än det etablerade CCP2. I forskningsyfte används tester för att detektera IgA eller IgM mot ACPA men det är oklart ännu om denna information tillför något som påverkar patientens vård.
CCP-ak detekteras inom svensk sjukvård med ALBIA (Luminex), FEIA (ImmunoCap), eller kemiluminescens. Det finns inget etablerat internationellt standardpreparat som företagen använder för kalibrering av sina metoder vilket innebär att värden framtagna med olika företags kit inte kan jämföras.
CCP-ak har liknande sensitivitet som reumatoid faktor (RF) för RA-diagnos, cirka 70%. Denna blygsamma siffra är förenlig med att seronegativ RA är en väl etablerad undergrupp till RA. Specificiteten är dock betydligt högre – 98% för CCP-ak jämfört med 85% för RF. Av den anledningen är CCP-ak det rekommenderade testet inom primärvården vid misstanke om RA. Att använda RF i den situationen skulle ge för många falskt positiva resultat.
CCP-ak kan detekteras flera år före debut av kliniska symtom och RA-insjuknande. RA med CCP-ak (liksom RF) innebär sämre prognos men antikroppsnivåer kan likväl inte användas för att följa sjukdomsaktivitet hos en enskild patient.
Litteratur
Rönnelid J, Turesson C, Kastbom A. Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis – Laboratory and Clinical Perspectives. Front Immunol. 2021 May 14;12:685312. doi: 10.3389/fimmu.2021
Li R, et al. Validation of new classification criteria of rheumatoid arthritis in an international multicentre study. Clin Exp Rheumatol. 2020 Sep-Oct;38(5):841-847
Systemisk lupus erythematosus (SLE) utmärker sig bland de autoimmuna sjukdomarna för den mångfald av olika autoantikroppar som utvecklas. Antikropparna och dess antigen bildar immunkomplex som orsakar vävnadsskada i hud, njurar, och andra organ, bland annat genom att de aktiverar komplementsystemet.
Diagnoskriterier finns formellt inte för SLE men i praktiken krävs det i allmänhet SLE-liknande manifestationer i minst två organsystem och serologi (autoantikroppar) som talar för SLE. Klassifikationskriterier finns och dessa tas fram specifikt för att inkludera en relevant och homogen patientgrupp i kliniska studier. Klassifikationskriterierna uppdaterades 2019, delvis med syftet att inkludera fler patienter med tidig SLE (Aringer, et al). I dessa kriterier är positiv ANA ett strikt ingångskriterium varefter olika organmanifestationer samt laboratoriefynd ger ytterligare poäng. Avseende immunologiska analyser tas i dessa kriterier hänsyn till kardiolipin-ak, Beta2-glykoprotein I-ak, lupus antikoagulans (samtliga dessa är associerade med antifosfolipidsyndrom), låga nivåer av komplementfaktorerna C3 eller C4, samt ANA-specificiteterna dubbelsträngat DNA-ak och Smith-ak som båda är mycket typiska för SLE. Det finns ett flertal andra autoantikroppar som ofta detekteras vid SLE och kan styrka diagnosen men de flesta av dem har lägre specificitet, d.v.s. detekteras relativt ofta även vid andra sjukdomar.
Litteratur
Aringer M, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1151-1159. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214819
Dörner T, Furie R. Novel paradigms in systemic lupus erythematosus. Lancet. 2019 Jun 8;393(10188):2344-2358. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30546-X
Autoantikroppar mot dubbelsträngat DNA (dsDNA) ger upphov till en homogen kärnfärgning vid indirekt immunofluorescens (IIF) på HEp-2-celler, d.v.s. vanliga ANA-analys. Strukturer i kärnan som är associerade med DNA, såsom nukleosomer och histoner, ger också ett homogent mönster så ytterligare test krävs för att fastslå att det är just dsDNA som autoantikropparna är riktade mot.
Homogen ANA kan orsakas av autoantikroppar mot dubbelsträngat DNA, nukleosomer, histoner, eller något annat. Bild: Hannes Lindahl
Ett test för dsDNA-ak som kan användas för konfirmering är IIF med parasiten Crithidia luciliae fixerat på objektsglasen. Antikroppar mot dsDNA ger då en karaktäristisk infärgning av en organell (kinetoplast) i den encelliga organismen. Det så kallade Crithidia luciliae immunofluorescens test (CLIFT) används ofta just som bekräftande test eftersom specificiteten är särskilt hög p.g.a. av att endast antikroppar med medel till hög affinitet ger positivt resultat vilka i många fall är just de som är kliniskt relevanta. Vid positivt resultat för anti-dsDNA men negativt resultat med CLIFT kan detta tolkas som tidig SLE, inaktiv SLE, eller ett falskt positivit resultat. Även ELISA, ALBIA, och lineblot används för detektion av dsDNA-ak.
Autoantikroppar mot dubbelsträngat DNA detekterat med indirekt immunofluorescens på den encelliga parasiten Crithidia luciliae. Vid positivt resultat ses distinkt fluorescens i kinetoplasten, en organell som befinner sig i närheten av flagellen (svansen) men fixerad mot ena sidan. Bild: Hannes Lindahl
Anti-dsDNA är ett fynd som har hög specificitet för SLE vilket innebär att de sällan ses vid andra sjukdomar eller hos friska. Följaktligen ingår dsDNA-ak i den senaste uppdateringen av klassifikationskriterierna för SLE. Prevalens hos friska blodgivare är 1-2% men då i allmänhet i låga nivåer.
Anti-dsDNA speglar även sjukdomsaktiviteten vid SLE och används ibland vid terapiuppföljning. Dessutom är dessa autoantikroppar kopplade till njurengagemang vid SLE, vilket gör att fyndet kan motivera ökad vaksamhet avseende njurfunktionen.
Anti-dsDNA har ett internationellt etablerat referensstandardpreparat och resultat svaras ofta ut som internationella enheter (IE) per volym. Detta gör att resultat från olika laboratorier kan jämföras.
Litteratur
Aringer M, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Sep;71(9):1400-1412. doi: 10.1002/art.40930
SSA-antikroppar (kallas också Ro) ingår i klassifikationskriterierna för Sjögrens syndrom (SS) och dessa autoantikroppar är associerade med sämre prognos.
Anti-SSA-52 kDa (anti-Ro52) och anti-SSA-60 kDa (anti-Ro60) beskrivs ibland tillsammans som anti-SSA men är egentligen två olika antikropps-specificiteter. Dessa två autoantikroppar förekommer ofta tillsammans men antigenen är del av olika proteiner. Samvariationen reflekterar sannolikt en form av gemensam toleransförlust.
Om en kvinna har någon av dessa autoantikropparna under graviditeten är risken ökad att barnet kommer att födas med en blockering i hjärtats retledningssystem, AV-block III. Detta är en del av sjukdomsbilden som kallas neonatal lupus, en form av passivt överförd och övergående autoimmunitet hos fostret. Sjukdomsmekanismerna är inte klarlagda men möjligen är det så att dessa antikroppar inducerar inflammation karaktäriserad av ökad typ I interferon-signalering hos modern och/eller fostret som i sin tur har negativ effekt på anläggningen av retledningssystemet i fostrets hjärta.
Aktiviteten typ I interferon (en grupp cytokiner) mäts ofta indirekt genom att kvantifiera uttrycket av en panel gener som induceras av dem, s.k. type I interferon score, och det har föreslagits att detta skulle kunna användas som biomarkör för att identifiera foster med neonatal lupus (Hedlund M et al).
Anti-SSA 52 kDa/anti-Ro52
Antigenet Ro52 finns på proteinet TRIM21, som utövar olika dämpande funktioner på immunsystemet. I djurmodeller är anti-Ro52 sjukdomsdrivande och det finns stöd för att dessa autoantikroppar åtminstone är funktionellt aktiva hos människa men det är mer osäkert hur mycket skada de orsakar.
Anti-Ro52 är bland de vanligaste autoantikropparna som detekteras hos personer med reumatiska sjukdomar överlag och denna brist på specificitet gör att de har begränsat kliniskt värde i sig. Anti-Ro52 finns hos cirka:
60% av personer med primär SS (oftast detekteras även anti-Ro60)
40% av personer med sekundär SS.
40-50% av personer med SLE. Det är intressant att anti-Ro52 och anti-Ro60 ofta är de första autoantikropparna som bildas vid SLE, åratal före diagnos och före mer SLE-specifika markörer såsom anti-dubbelsträngat DNA.
30% av personer med inflammatorisk myosit. Vid myosit av typen antisyntetassyndrom är det faktiskt den vanligaste autoantikroppen som detekteras (upp till 60% av fallen).
När anti-Ro52 detekteras vid etablerad SLE, systemisk skleros, eller myosit är det ovanligt att det är det enda antikroppsfyndet. För dessa sjukdomar kan anti-Ro52 ofta tolkas som en markör för sämre prognos, inte sällan kopplat till interstitiell lungsjukdom.
Anti-SSA 60 kDa/anti-Ro60
Antigenet Ro60 sitter på Y RNA binding protein (kodat av genen TROVE2) som binder till icke-kodande RNA, troligen för att rensa upp felveckade RNA som annars kan aktivera immunsystemet. Dubbelsträngat RNA finns normalt inte i kroppen och aktiverar immunsystemet via receptorn TLR3 vilket tolkas som ett virusangrepp och sätter igång ett försvarsprogram som kännetecknas av typ I interferon-signalering.
Separata kliniska associationer för de båda autoantikropparna finns rapporterat, t.ex. SLE med anti-Ro52 har oftare cytopenier, SLE med anti-Ro60 har oftare komplementkonsumtion. Sannolikt finns mer att lära sig om vilken prognostisk information de två autoantikropparna var för sig kan bidra med.
Litteratur
Decker P, et al. An updated review of anti-Ro52 (TRIM21) antibodies impact in connective tissue diseases clinical management. Autoimmun Rev. 2022 Mar;21(3):103013. doi: 10.1016/j.autrev.2021.103013
Shiboski CH, et al. International Sjögren’s Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjögren’s Syndrome: A Consensus and Data-Driven Methodology Involving Three International Patient Cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017 Jan;69(1):35-45. doi: 10.1002/art.39859
Lee AYS, et al. Anti-Ro60 and anti-Ro52/TRIM21: Two distinct autoantibodies in systemic autoimmune diseases. J Autoimmun. 2021 Nov;124:102724. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102724
Choi MY, Costenbader KH. Understanding the Concept of Pre-Clinical Autoimmunity: Prediction and Prevention of Systemic Lupus Erythematosus: Identifying Risk Factors and Developing Strategies Against Disease Development. Front Immunol. 2022 Jun 3;13:890522. doi: 10.3389/fimmu.2022.890522
De Carolis S, et al. Autoimmune Congenital Heart Block: A Review of Biomarkers and Management of Pregnancy. Front Pediatr. 2020 Dec 22;8:607515. doi: 10.3389/fped.2020.607515
Hedlund M, et al. Type I IFN system activation in newborns exposed to Ro/SSA and La/SSB autoantibodies in utero. RMD Open. 2020 Jan;6(1):e000989. doi: 10.1136/rmdopen-2019-000989
SSB-antikroppar (kallas också La) ingick tidigare, tillsammans med anti-SSA, i klassifikationskriterierna för Sjögrens syndrom (SS) men de togs bort i den senaste uppdateringen från 2016.
Utan tvekan är dock dubbelpositivitet (SSA och SSB) kopplat till sämre prognos vid SS. I en internationell registerstudie som sammanställde sjukdomsaktivitet i förhållande till närvaro av anti-SSA och/eller anti-SSB observerades att sjukdomsaktiviteten hos SS-patienter som vid diagnos enbart hade anti-SSB ligger nära de med enbart SSA och till och med något närmare dubbelpositiva än de med enbart anti-SSA. Dubbelnegativa SS-patienter hade som väntat lägst sjukdomsaktivitet.
Litteratur
Acar-Denizli N, et al. Sjögren Big Data Consortium. Systemic phenotype related to primary Sjögren’s syndrome in 279 patients carrying isolated anti-La/SSB antibodies. Clin Exp Rheumatol. 2020 Jul-Aug;38 Suppl 126(4):85-94.
Systemisk skleros (SSc) är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av triaden inflammation, kärlskada, och kollageninlagring. Detta leder med tiden till minskad elasticitet i hud och inre organ, så kallad skleros.
En kombination av relativt okända genetiska faktorer och miljöfaktorer samverkar och initierar SSc, till synes först med skada i de minsta blodkärlen, följt av inflammation. Den tidiga hudinflammationen involverar celler i det icke-adaptiva immunsystemet och gör så att fibroblaster omvandlas till myofibroblaster, som producerar mycket intercellulär substans (extracellulär matrix) vilket leder till skleros. Bildningen av sjukdomsassocierade autoantikroppar talar för autoimmunitet men hur detta är kopplat till sklerosomvandlingen är inte känt.
Sjukdomen delas in i 1) diffus kutan SSc som kännetecknas av utbredd hudskleros, artriter och inre organengagemang, samt 2) begränsad kutan SSc (kallades tidigare CREST) som kännetecknas av hudskleros distalt i extremiteter och i ansiktet samt interstitiell lungsjukdom. Utöver dessa två huvudformer talar man om SSc overlap-syndrom när bild som vid SSc uppträder tillsammans med tecken på någon annan bindvävssjukdom, oftast polymyosit, dermatomyosit, RA, Sjögrens syndrom, eller SLE.
90-95% av de som har SSc har positiv ANA med en eller flera distinkta specificiteter. Dessa autoantikroppar är till stor del riktade mot molekyler i cellkärnan som är viktiga för transkription, splicing av RNA, och celldelning. Förutom Scl-70 (främst diffus kutan SSc) och centromer-ak (främst begränsad SSc) som detekteras i upp till 40% av patienter med SSc är de övriga relativt sällsynta (1-11%). För många av antikropparna finns kända kopplingar till sjukdomsmanifestationer inklusive typ av overlap-syndrom (se tabell).
Huruvida dessa autoantikroppar är patogena i sig är i stort sett okänt. Men det har rapporterats att immunkomplex av autoantikropp och antigen kan inducera proinflammatoriska och profibrotiska (sklerotiska) förändringar i hudfibroblaster odlade i laboratorium.
ANA vid SSc
förekomst (%)
SSc subtyp
Scl-70
9-42
diffus
Centromerer
20-40
begränsad
RNA polymeras III
11
diffus
U3-RNP/Fibrillarin
4-10
båda
U1-RNP
6-7
begränsad
Th/To
2-5
begränsad
NOR-90
5
begränsad
U11/U12 RNP
3
båda
PM-Scl
2
begränsad
Ku
2-5
begränsad
RuvBL1/2
1-2
diffus
eIF2B
1
diffus
ANA-specificiter vid systemisk skleros (SSc) tillsammans med prevalens i patientgruppen som helhet och vilken undergrupp av SSc som de är tydligast kopplade till (diffus kutan SSc eller begränsad kutan SSc).
Endast tre av alla autoantikroppar som är associerade med SSc (de översta tre i tabellen ovan) ingår i klassifikationskriterierna för sjukdomen. Det är mycket sällsynt att mer än en av någon av de SSc-associerade autoantikropparna förekommer hos samma patient och de är relativt stabila över tid.
Litteratur
Stochmal A, et al. Antinuclear Antibodies in Systemic Sclerosis: an Update. Clin Rev Allergy Immunol. 2020 Feb;58(1):40-51. doi: 10.1007/s12016-018-8718-8
Brown M, O’Reilly S. The immunopathogenesis of fibrosis in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol. 2019 Mar;195(3):310-321. doi: 10.1111/cei.13238
Tang J, et al. Higher levels of serum interleukin-35 are associated with the severity of pulmonary fibrosis and Th2 responses in patients with systemic sclerosis. Rheumatol Int. 2018 Aug;38(8):1511-1519. doi: 10.1007/s00296-018-4071-8
Sato S, et al. Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis: expanded naive B cells and diminished but activated memory B cells. Arthritis Rheum. 2004 Jun;50(6):1918-27. doi: 10.1002/art.20274
van den Hoogen F, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47. doi: 10.1002/art.38098.
Raschi E, et al. Immune complexes containing scleroderma-specific autoantibodies induce a profibrotic and proinflammatory phenotype in skin fibroblasts. Arthritis Res Ther. 2018 Aug 29;20(1):187. doi: 10.1186/s13075-018-1689-6
Primär biliär kolangit (PBC) är en autoimmun sjukdom som selektivt angriper de små gallgångarna i levern. Detta leder till gallstas, d.v.s. stopp i gallvägarna och utflöde av ämnen från gallan till blodbanan. Med tiden kan detta orsaka levercirros men det är idag mindre vanligt när sjukdomen upptäcks och behandlas tidigare, därav namnbytet från primär biliär cirros som det hette tidigare.
Autoantikroppar mot mitokondrier (AMA) detekteras nästan bara vid PBC. Det viktigaste autoantigenet är E2-subenheten av pyruvatdehydrogenaskomplexet (PDC-E2). Andra laboratoriefynd som stödjer diagnosen förutom förhöjda leverprover med stasmönster, är stegrat polyklonalt IgM.
AMA kan nästan betraktas som patognomont för PBC, i varje fall när de syns med traditionell indirekt immunofluorescens. Upp mot 10% av PBC saknar dock AMA och i dessa lägen kan serologiskt stöd för diagnosen fås baserat på detektion av vissa ANA-specificiteter.
AMA kan ibland detekteras många år före sjukdomsdebut vilket i dessa fall kan motivera regelbundna kontroller tills vidare.
Patogenesen förklaras ofta så här: gallepitel utsöndrar normalt stora mängder bikarbonat som ska neutralisera de skadliga effekterna av gallsyran, “bikarbonat-paraply”, men vid PBC är denna funktion nedsatt. Detta leder till störd energi-metabolism, överuttryck av PDC-E2 som dessutom blir felaktigt exponerat för immunsystemet på utsidan av epitelcellen. Förklaringsmodellen stöds av att möss som saknar motsvarande bikarbonatkanal utvecklar PBC-liknande sjukdom inklusive antikroppar mot PDC-E2. Kolangit, inflammation i gallgångarna, leder därefter till gallstas. Gallsyror sprids ut i leverparenkymet och skadar hepatocyterna vilket utan behandling resulterar i inflammation och fibrosutveckling, det vill säga cirros.
Lleo A, et al. The Pathogenesis of Primary Biliary Cholangitis: A Comprehensive Review. Semin Liver Dis. 2020 Feb;40(1):34-48. doi: 10.1055/s-0039-1697617
de Liso F, et al. The diagnostic accuracy of biomarkers for diagnosis of primary biliary cholangitis (PBC) in anti-mitochondrial antibody (AMA)-negative PBC patients: a review of literature. Clin Chem Lab Med. 2017 Nov 27;56(1):25-31. doi: 10.1515/cclm-2017-0249
De systemiska småkärlsvaskuliterna granulomatös polyangit (GPA), mikroskopisk polyangit (MPA), och eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA) är alla starkt associerade med autoantikroppar mot cytoplasmatiska antigen i neutrofila granulocyter (Anti-Neutrophilic Cytoplasmic Antibody, ANCA) och kallas följaktligen för ANCA-associerad vaskulit (AAV).
Fenoment ANCA upptäcktes tidigt men kopplades till vaskultsjukdom först under 80-talet. Länge detekterades dessa autoantikroppar med den strategi som fortfarande är vanligast för ANA, d.v.s. screening med indirekt immunofluorescens (IIF) och därefter testning mot specifika antigen med annan metod. Nu har det visat sig att de antigenspecifika testerna är minst lika bra som klassisk IIF och är numera ofta den första eller enda analysen som görs.
GPA kännetecknas av nekrotiserande granulomatös inflammation som ofta engagerar över och nedre luftvägarna, nekrotiserande vaskulit i små till medelstora kärl, och ofta nekrotiserande glomerulonefrit utan immunkomplex (s.k. pauci-immune necrotizing and crescentic glomeruonephritis).
MPA kännetecknas av nekrotiserande vaskulit i främst små kärl, mycket ofta nekrotiserande glomerulonefrit som ovan men ingen granulomatös inflammation.
EGPA beskrivs ungefär som GPA men med tillägg av eosinofilrik inflammation och association med debut av astma i vuxen ålder. Ökat antal eosinofila granulocyter i blodprov är ett viktigt kännetecken. Vid ANCA-positiv EGPA är glomerulonefrit vanligare.
vaskulitsyndrom
f.d. namn
ANCA IIF
specificitet
GPA
(Wegeners)
cANCA
PR3
MPA
–
pANCA
MPO
EGPA
(Churg-Strauss)
seroneg > pANCA > cANCA
seroneg > MPO > PR3
Det finns mer eller mindre förutsägbara kopplingar mellan kliniskt vaskulitsyndrom, ANCA-mönster vid IIF, och antigenspecificitet. Ingen av dessa kopplingar är utan undantag dock.
En miljöfaktor som tycks påverka specificiteten på ANCA är Staphylococcus aureus. Bakterien uttrycker ett protein som liknar PR3 och en immunreaktion mot bakterien kan leda till korsreaktivitet mot antigenet.
Avseende de genetiska riskfaktorerna har HLA störst påverkan och specifika HLA-alleler har tydligare koppling till antigenspecificitet än vad de har till de olika vaskulitsyndromen.
En av de starkaste genetiska riskfaktorerna utanför HLA-komplexet är varianter i genen för alfa-1-antitrypsin och faktum är att AAV ofta samvarierar med alfa-1-antitrypsinbrist. Läs här för mer information om alfa-1-antitrypsinbrist.
Det kan vara så att ANCA bildas p.g.a. okontrollerad bildning av neutrophil extracellular traps (NET) och bristande degradering av dessa DNA- och proteinkluster. Neutrofilernas bildning av NET (s.k. NETos) innebär att cellen tömmer ut sitt kromatin som ett nät för att fånga in och neutralisera bakterier med mera. PR3 och MPO exponeras i en form som retar immunsystemet och beroende på HLA-uppsättning kan den immunologiska toleransen komma att brytas. Vid inflammation signalerar cytokiner till neutrofiler vilket kan leda till att proteinerna PR3 och MPO uttrycks på cellytan. ANCA binder till dessa och andra änden av antikroppen (Fc-delen) binder till samma cells Fc-receptorer som normalt finns på myeloida cellers yta. Detta tros orsaka överdriven aktivering av neutrofilerna vilket bidrar till kärlskada. Lika uttalad NETos ses inte vid andra typer av vaskulit och det är möjligt att enzymer som följer med vid NETos bidrar till att degradera ANCA och dess immunkomplex vilket möjligen kan förklara den histologiska bilden i njuren, pauci-immune glomerulonephritis, d.v.s. inga antikroppar ses.
I musmodeller har det visats att komplementaktivering via den alternativa vägen bidrar till vaskulit men till synes via en annan effektormekanism än celldöd via membrane attack complex (MAC). Till skillnad från andra anafylatoxiner som bildas vid komplementaktivering kan C5a även aktivera neutrofiler vilket är en möjlig mekanism för dessa observationer. C3a och C5a stiger vid aktiv AAV men dessa analyser är inte tillgängliga som rutinprover.
Det som framförallt särskiljer GPA från MPA är nekrotiserande granulom i luftvägarna. Dessa tros vara orsakade av infektion, möjligen med Staphylococcus aureus, vilket sätter igång makrofagaktivering. Proinflammatoriska effekter av ANCA verkar göra så att den fysiologiska nedreglering av inflammationen brister.
Till gruppen AAV kan även räknas läkemedelsinducerad AAV. Det är oklart hur vanligt detta är men ett stort antal vitt skilda läkemedel har pekats ut (Deshayes, et al).
Litteratur
Bossuyt X, et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nat Rev Rheumatol. 2017 Nov;13(11):683-692. doi: 10.1038/nrrheum.2017
Moiseev S, et al. 2020 international consensus on ANCA testing beyond systemic vasculitis. Autoimmun Rev. 2020 Sep;19(9):102618. doi: 10.1016/j.autrev.2020
Jennette JC, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11. doi: 10.1002/art.37715
Nakazawa D, et al. Pathogenesis and therapeutic interventions for ANCA-associated vasculitis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Feb;15(2):91-101. doi: 10.1038/s41584-018-0145-y
Deshayes S, et al. A Worldwide Pharmacoepidemiologic Update on Drug-Induced Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis in the Era of Targeted Therapies. Arthritis Rheumatol. 2022 Jan;74(1):134-139. doi: 10.1002/art.41902 (kommenterad här)
Tarmen är unik på så sätt att den innehåller en oerhörd mängd mikroorganismer i nära anslutning till den största ansamlingen av immunceller i kroppen. Detta ställer stora krav alla aspekter av immunsystemet (barriärer, antimikrobiella peptider, icke-adaptiva leukocyter, och adaptiva lymfocyter).
De två stora sjukdomarna inom gruppen inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Ulcerös kolit kännetecknas av oavbruten ytlig inflammation som börjar i ändtarmen med varierande utbredning som dock alltid är begränsad till tjocktarmen. Vid Crohns sjukdom kan inflammation varvas med sträckor av frisk tarm däremellan. Inflammationen är djupare än vid ulcerös kolit och kan engagera hela mag-tarmkanalen inklusive munhåla.
Trots relativt tydliga kliniska och histopatologiska skillnader är det man känner till om immunopatologin tämligen likartat för de två sjukdomarna och diskuteras ofta tillsammans under begreppet IBD. Denna likhet speglas också av att samma cytokinblockerande läkemedel fungerar vid båda sjukdomarna.
Många av de kända genetiska riskvarianterna för Crohns sjukdom och ulcerös kolit är dessutom gemensamma. De genetiska riskfaktorer som enbart är kopplade till ulcerös kolit är bland annat vissa HLA-alleler och varianter i vissa pattern recognition-receptorer, vilket antyder att antigenspecificitet påverkar vilken sjukdom som utvecklas.
Möjligen kan autoimmunitet vara en mer framträdande mekanism vid ulcerös kolit. T.ex. har korsreaktivitet mellan bakterier och kroppsegna strukturer som uppstår efter tarminfektioner föreslagits.
Antikroppar mot cytoplasmatiska antigen i neutrofiler (ANCA) är en etablerad biomarkör för ulcerös kolit men inte för Crohns sjukdom. Neutrofil infiltration är mer karaktäristiskt för ulcerös kolit men för både sjukdomarna är kalprotektin, som främst produceras av neutrofiler, en viktig markör för sjukdomsaktivitet. Möjligen är det så att vid ulcerös kolit exponeras cytoplasmatiska neutrofilantigen på ett sätt som gör att tolerans bryts och autoimmunitet i form av bland annat perinukleär ANCA (pANCA) uppstår.
IBD uppstår sannolikt åtminstone delvis pga defekt barriärfunktion i tarmepitelet med ökat inflöde av normal tarmflora in i lamina propria (det bindvävsrika och leukocytrika lagret innanför tarmepitelet). En kombination av miljöfaktorer och medfödd svaghet i epitelfunktioner och/eller icke-adaptiva immunfunktioner startar en akut inflammation utan upplösning som i sin tur inleder att dysfunktionellt svar från det adaptiva immunsystemet, d.v.s med immunologiskt minne. I tidig sjukdom ter sig det adaptiva immunsvaret som en akut infektiös kolit med Th1-polarisering men med tiden ersätts det av en kronisk och mer Th2- och Th17-polariserad process. Det kan vara så att Crohns sjukdom drivs mer av Th-celler som uttrycker både IFNγ och IL-17 medan ulcerös kolit drivs mer av Th2. Blockering av IL-23 (viktig vid differentieringa av bland annat Th17-celler) är effektivt vid IBD men sannolikt inte genom att minska IL-17-signalering. Till skillnad från psoriasis, där blockering av IL-17 och dess patologiska proliferativa inverkan på keratinocyter, är effektivt har samma behandling inte varit framgångsrik vid IBD där den proliferativa/skyddande effekten av IL-17 på tarmepitelet sannolikt behövs.
Litteratur
Moiseev S, et al. 2020 international consensus on ANCA testing beyond systemic vasculitis. Autoimmun Rev. 2020 Sep;19(9):102618. doi: 10.1016/j.autrev.2020
Graham DB, Xavier RJ. Pathway paradigms revealed from the genetics of inflammatory bowel disease. Nature. 2020 Feb;578(7796):527-539. doi: 10.1038/s41586-020-2025-2
Torres J, et al. Serum Biomarkers Identify Patients Who Will Develop Inflammatory Bowel Diseases Up to 5 Years Before Diagnosis. Gastroenterology. 2020 Jul;159(1):96-104. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.007
Kaur A, Goggolidou P. Ulcerative colitis: understanding its cellular pathology could provide insights into novel therapies. J Inflamm (Lond). 2020 Apr 21;17:15. doi: 10.1186/s12950-020-00246-4
Neurath MF. Targeting immune cell circuits and trafficking in inflammatory bowel disease. Nat Immunol. 2019 Aug;20(8):970-979. doi: 10.1038/s41590-019-0415-0
Paraneoplastiska neurologiska syndrom (PNS) är sällsynta fenomen där en cancer någonstans i kroppen ger sig till känna genom att immunreaktionen mot cancercellerna också skadar nervsystemet. Definitionen på PNS är neurologiska störningar som:
kan drabba alla delar av nervsystemet och ofta manifesteras kliniskt på ett av flera stereotypa sätt
uppträder tillsammans med cancer (>80% av fallen) och
har en immunmedierad patogenes, vilket stöds av att specifika neuronala autoantikroppar ofta detekteras
Dessa antikroppar är oftast riktade mot intracellulära antigen och brukar signaler en samtidig T-cellsmedierad process med irreversibel skada på nervceller.
PNS har många likheter med en grupp sjukdomar med autoimmun inflammation i nervsystemet där kopplingen till underliggande cancer är mer variabel och orsakas av autoantikroppar riktade mot antigen på cellytan vilket medför att de relativt ofta svarar bra på immunterapi. Ibland benämns de första klassiska PNS för att skilja dem från de mer nyupptäckta sjukdomarna som ofta benämns autoimmun encefalit, bland vilka anti-NMDAR-encefalit är mest känd.
Termen onkoneurala antikroppar innebär antikroppar som binder till ett neuralt antigen som uttrycks av en associerad tumör. Denna definition anger inte om antigenet finns på cellytan eller intracellulärt, men i praktiken används termen onkoneurala antikroppar synonymt med termen klassiska paraneoplastiska antikroppar, det vill säga antikroppar riktade mot intracellulära antigen.
Stereotypa kliniska syndrom är viktiga att känna igen eftersom det påverkar val av test men också eftersom ett svagt eller atypiskt resultat i antikroppstesterna kan bli mer trovärdigt om fyndet dessutom stämmer väl överens med rapporterade kliniska associationer.
Vid val av behandling är det av stor vikt huruvida de autoantikroppar som har identifierats binder till intracellulära antigen eller antigen på cellytan. Endast i det senare fallet kan antikropparna misstänkas vara patogena i sig och behandling inriktad på att minska antikropparna har större chans att ge bra resultat. Dessa patienter har generellt större chans att svara på immunterapi eftersom antikroppsdriven patologi i nervsystemet i större utsträckning ger reversibel påverkan till skillnad från den cytotoxiska T-cellsdrivna patologin som kopplas till de intracellulära autoantigen vid klassiska PNS. Om samtidig cancer föreligger är det högprioriterat att avlägsna den varpå den neurologiska försämringen avtar och förhoppningsvis reverseras.
För mer information om specifika antikroppar och dess kliniska associationer (neurologiska syndrom och cancerformer) se specifika avsnitt under rubriken analyser – neurologi på denna websida.
Graus F, et al. Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 May 18;8(4):e1014. doi: 10.1212/NXI.0000000000001014
Binks S, et al. Paraneoplastic neurological syndromes: a practical approach to diagnosis and management. Pract Neurol. 2022 Feb;22(1):19-31. doi: 10.1136/practneurol-2021-003073
Jitprapaikulsan J, et al. Paraneoplastic neurological syndrome: an evolving story. Neurooncol Pract. 2021 Feb 24;8(4):362-374. doi: 10.1093/nop/npab002
